Strategies in Addressing Vitamin D Inadequacy รศ.นพ.ศุภศิลป์ สุนทราภา ภาควิชาออร์โธปิดิกส์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 12 Mar 09

ชนิดของวิตามินดี วิตามินดีมี 2 ชนิดคือ Ergocalciferol (vitamin D2) – เป็นวิตามินดีที่ได้จากพืช Cholecalciferol (vitamin D3) – เป็นวิตามินดีที่ได้จากสัตว์ หรือสังเคราะห์ขึ้นเองโดยอาศัยแสงอาทิตย์

แหล่งสำคัญของวิตามินดีได้มาจาก 1. อาหาร (น้ำมันตับปลา ปลาไหล ปลา salmon น้ำนมเสริมวิตามินดี) 2. ได้จากการสังเคราะห์วิตามินดีที่ผิวหนังโดยแสงแดด ส่วนใหญ่ของวิตามินดีที่มนุษย์ได้รับมาจากการสังเคราะห์ทางผิวหนังโดยแสงแดด

แหล่งอาหารที่มีวิตามินดีสูง 1. ปลาไหล มีปริมาณ vit. D 1,814 IU/1 oz. 2. น้ำมันตับปลา มี vit. D 400 IU/1 tsp. 3. ปลา Salmon มี vit. D 142 IU/1 oz. 4. ปลา Sardines มี vit. D 85 IU/1 oz.

skin cholesterol UV-B Provitamin D3

Vitamin D binding protein (DBP) Vit. D จะอยู่ในกระแสเลือดประมาณ 24 ชั่วโมง Vitamin D binding protein (DBP) Inactive form Active form

ความเข้มของรังสีแต่ละชนิดและช่วงคลื่นที่ตกกระทบผิวโลก UV-B(290-320 nm.) 0.1% UV-A (320-400 nm.) 4.9% Visible-light(400-800 nm.) 39% Infrared (>800 nm.) 56%

ผลของการขาดวิตามินดี หากขาดวิตามินดีจะทำให้แคลเซียมในกระแสเลือดลดลง เกิดภาวะ secondary hyperparathyroidism เพิ่มการสลายกระดูก โดยเฉพาะ cortical bone ทำให้มวลกระดูกลดลงนำไปสู่ภาวะของกระดูกพรุนในที่สุด กระดูกที่มักจะได้รับผลกระทบมากที่สุดในกรณีนี้คือ Femoral neck

Clinical study of vitamin D ผู้สูงอายุที่อาศัยอยู่แต่ในบ้าน มักพบ ภาวะของวิตามินดีในกระแสเลือดต่ำ (Gloth FMIII. JAMA. 1995) หลายๆการศึกษาในแถบซีกโลกตะวันตกพบว่าความชุกของ ภาวะวิตามินดีในกระแสเลือดต่ำมีสัดส่วนสูงถึงร้อยละ 25-54 (Omdahl JL. Am J Clin Nutri 1982; McKenna MJ. Am J Med 1992; Goldray D. J Am Geriatr Soc 1989.)

ผลของการขาดวิตามินดีในหลายๆการศึกษา ภาวะวิตามินดีในกระแสเลือดต่ำเป็นปัจจัยเสี่ยงหนึ่งของโรคกระดูกพรุนและนำไปสู่การเกิดกระดูกหัก (Gloth FM III. J Am Geriatr Soc 1995; Meunier PJ. Am J Med 1993; Boonen S. J Endocrinol 1996; Lefoff MS. JAMA, 1999; Lips P. Am J Clin Nutr 1987)

ผู้สูงอายุไทยขาดวิตามินดี สภาวะของวิตามินดีในประเทศไทย ผู้สูงอายุไทยขาดวิตามินดี เป็นไปได้หรือ ?

สภาวะของวิตามินดีในประเทศไทย ประเทศไทยตั้งอยู่ในช่วงเส้นรุ้งที่ 4-20 องศาเหนือ ซึ่งเป็นบริเวณที่ได้รับแสงแดดจ้าทั้งปี แพทย์ส่วนใหญ่จึงเชื่อว่าคนไทยควรจะได้รับแสงแดดเพียงพอ ด้วยเหตุนี้จึงเชื่อว่าคนไทยไม่ควรจะขาดวิตามินดี การเสริมวิตามินดีไม่มีความจำเป็นในผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน ความเชื่อนี้มีความเป็นจริงมากน้อยเพียงใด ?

Soontrapa Sp. Srinagarind Med J 2002; 17(4) ความชุกและระดับของวิตามินดีในสตรีสูงอายุที่ขาดวิตามินดี ซึ่งอาศัยอยู่ในเขตเทศบาลเมือง จ.ขอนแก่น Soontrapa Sp. Srinagarind Med J 2002; 17(4) 13

Scatter plot แสดงความสัมพันธ์ระหว่างระดับวิตามินดีและระดับ PTH ในกระแสเลือด (r = - 0.421, p < 0.001, N = 105)

Prevalence 65.35% Vitamin D deficiency Vitamin D deficiency คือระดับของ 25(OH)D ที่ทำให้ระดับของ PTH เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (McKenna MJ Osteoporos Int 1998)

การขาดวิตามินดีและความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุนในสตรีสูงอายุ Soontrapa Sp. Srinagarind Med J 2002; 17(3):p153-158

ระดับ vitamin D deficiency < 35 ng/ml Prevalence 65.35% Vitamin D deficiency 66 ราย 35 ราย ระดับ vitamin D deficiency < 35 ng/ml

Results Lumbar spine (l2-4) Femoral neck Wards triangle Trochanter Site Odds ratio (95%CI) Chi-square (p-value) Lumbar spine (l2-4) Femoral neck Wards triangle Trochanter Total femur Radius UD Distal 1/3 of radius 1.38(0.6-3.19) 2.87(1.15-7.15) 1.15(0.46-2.86) 2.03 (0.64-6.4) 0.75(0.28-2.01) 0.42(0.12-1.51) 1.32(0.54-3.24) 0.58 (p=0.44) 5.10 (p<0.03) 0.09 (p=0.76) 1.37 (p=0.24) 0.31 (p=0.58) 1.69 (p=0.19) 0.36 (p=0.55)

สรุป ระดับของ vitamin D deficiency <= 35 ng/ml Vitamin D deficiency เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุนของ femoral neck (RR 2.87; p<0.03) Prevalence of vitamin D deficiency of urban elderly = 65.35%

ระดับของวิตามินดีในสตรีก่อนหมดประจำเดือน สตรีวัยทอง ผู้สูงอายุในเมืองและชนบท

Total cases =322 p<=0.029 Early post-menopausal women Urbanized elderly women Rural elderly women

the calcidiol level among pre-menopausal women, early post-menopausal women, urbanized elderly and rural elderly women 44.89 (1.9) 35 ng/ml 29.17(0.82) 33.22(1.4) 32.65 (1.74)

Rural elderly Pre-men. women Urbanized elderly Early post-men 65.4% 77.98% 65.4% 60% Rural elderly Pre-men. women Urbanized elderly Early post-men 15.4%

สรุปผลการศึกษาวิตามินดีของคนไทย ระดับของวิตามินดี ต่ำสุดคือสตรีก่อนหมดประจำเดือน อันดับสองและสามพอๆกันคือสตรีวัยทองและสตรีสูงอายุในเมือง สูงที่สุดคือสตรีสูงอายุในชนบท ระดับวิตามินดีที่ถือว่าเป็นระดับของการขาดคือค่า calcidiol level < 35 ng/ml (จำนวน case ทั้งหมด 322 ราย)

สรุปผลการศึกษาวิตามินดีของคนไทย ความชุกของการขาดวิตามินดี สูงสุดคือสตรีก่อนหมดประจำเดือน (77.98%) อันดับสองคือสตรีสูงอายุในเมือง (65.4%) อันดับสามคือสตรีวัยทอง (60%) ต่ำที่สุดคือสตรีสูงอายุในชนบท (15.4%)

สรุปผลการศึกษาวิตามินดีของคนไทย แนวโน้มการขาดวิตามินดีจะมีเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในอนาคต ผู้สูงอายุในอนาคตจะเป็นโรคกระดูกพรุนเนื่องจากการขาดวิตามินดีสูงขึ้น หากไม่มีการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมตั้งแต่ปัจจุบันนี้ อุบัติการณ์ของโรคกระดูกพรุนจะเพิ่มขึ้นอย่างมากในอนาคต

พฤติกรรมที่แตกต่างกันระหว่างคนเมืองและคนชนบท

การออกกำลังกายของคนในเมืองมักออกกำลังกายภายในตึก

ชีวิตของคนชนบทคือการทำงานกลางแจ้ง ได้รับแสงอาทิตย์อย่างเต็มที่

เปลี่ยนพฤติกรรมการออกกำลังกายจากภายในตึกเป็นออกกำลังกายกลางแจ้ง

ออกกำลังกายช่วงเวลาใดจึงจะเหมาะสม

ประเทศไทยตั้งอยู่ในช่วงเส้นรุ้งที่ 4-20 องศาเหนือ ที่ Boston (ละติจูด 42 องศาเหนือ) เพียงแค่หน้าและแขนรับแสงอาทิตย์ช่วงเที่ยงวัน ประมาณ 15-20 นาที ผิวหนังจะสร้างวิตามินดีประมาณ 200 IU ซึ่งเพียงพอต่อความต้องการในแต่ละวัน เหนือ ใต้ ประเทศไทยตั้งอยู่ในช่วงเส้นรุ้งที่ 4-20 องศาเหนือ

7-9 น. 15-17 น. 12 11 13 10 14 45 15 09 08 16 07 17 45 18 06 รับแสงอาทิตย์ประมาณ 30 นาที

ออกกำลังกายช่วง 7-9 นาฬิกาตอนเช้า ช่วง 15-17 นาฬิกาตอนเย็น ประมาณ 30-60 นาที

The Optimal Amount of Vitamin D Supplementation

Optmal calcidiol level (ng/ml) Lips 20 400-600 Holick 30 1000 Heaney The minimum serum calcidiol levels optimal for fx. Prevention and the doses of vit. D needed to achieve them Investigator Optmal calcidiol level (ng/ml) Oral vitamin D dose needed to reach optimal calcidiol level (IU/day) Lips 20 400-600 Holick 30 1000 Heaney 32 1600 Meunier 800 Dawson-Hughes Dawson-Hughes B, et al; 2004

Summary The dosage of oral vitamin D needed to reach optimal calcidiol level should beyond 800 IU/d Life-style modification or broad-based supplementation of vitamin D in the elderly should be considered

Difference in the efficacy between vitamin D2 and vitamin D3

Objective To evaluate the relative potencies of vitaminsD2 and D3 by administering single doses of 50,000 IU of the respective calciferols to 20 healthy male volunteers

Subjects and Methods ผู้เข้าร่ามการศึกษาทั้งหมดเป็นชายที่มีสุขภาพแข็งแรง จำนวน 30 ราย ช่วงอายุ 20-61 ปี ดื่มนมน้อยกว่า 16 oz (480 cc) ต่อวัน ได้รับแสงอาทิตย์น้อยกว่า 10 ชั่วโมงต่อสัปดาห์ The two treated groups had the same baseline 25OHD levels

Both vitamin D2 & D3 produced similar initial rises in serum 25OHD over the first 3 days, indicating equivalent absorption รูปที่ 1 ระดับของวิตามินดีในกระแสเลือดในวันที่ 0,1,3 ภายหลังจากอาสาสมัครชายที่มีสุขภาพแข็งแรงจำนวน 20 ราย ได้รับวิตามินดี2 และ ดี3 ในปริมาณ 50,000 IU โดยวิธีรับประทาน กลุ่มละ 10 ราย The error bars are 1 SEM [Copyright Robert P. Heaney, 2004. Used with permission.] Vitamin D2 Is Much Less Effective Than Vitamin D3 in Humans Laura A.G. Armas et al. J Clin Endocrinol Metab 89: 5387-91, 2004

25OHD continued to rise in the D3-treated subjects, peaking at 14 d, 25OHD fell rapidly in the D2-treated subjects and approached baseline at 14 d. FIG. 2. Time course of the rise in serum 25OHD after a single oral dose of 50,000 IU of either cholecalciferol (vitaminD3) or ergocalciferol (vitamin D2) to two groups of 10 normal men each. Error bars are 1 SEM. The zero-change line incorporates a correction for the seasonal rise in 25OHD occurring at the time this study was performed. (To convert from nmol/liter to ng/ml, multiply by 0.4.) [Copyright Robert P. Heaney, 2004. Used with permission.] Vitamin D2 Is Much Less Effective Than Vitamin D3 in Humans Laura A.G. Armas et al. J Clin Endocrinol Metab 89: 5387-91, 2004

Area under the curve (AUC) to day 28 Results Area under the curve (AUC) to day 28 vitamin D2 = 60.2 ngd/ml (150.5 nmold/liter) vitamin D3 = 204.7 (511.8) (P < 0.002). Calculated AUC indicated an even greater differential, with the relative potencies for D3:D2 being 9.5:1.

Studies1,2 have suggested Discussion Studies1,2 have suggested Vitamin D3 had higher affinity to DBP than D2 Vitamin D3 had higher affinity to the hepatic 25- hydroxylase than D2. 13. Nilsson SF, Ostberg L, Peterson PA 1972 Binding of vitamin D to its human carrier plasma protein. Biochem Biophys Res Commun 46:1380–1387 14. Hollis BW, Frank NE 1986 Quantitation of vitamin D2, vitamin D3, 25- hydroxyvitamin D2, and 25-hydroxyvitamin D3 in human milk. Methods Enzymol 123:167–176 Nilsson SF, Biochem Biophys Res Commun 46:1972 Hollis BW, Methods Enzymol 123:1986

vitaminD3 more potent than VitaminD2 Conclusion vitaminD3 more potent than VitaminD2 Physicians resorting to use of vitamin D2 should be aware of its markedly lower potency and shorter duration of action relative to vitaminD3

FOSAMAX PLUS® (alendronate 70 mg + colecalciferol 2800 IU) Vitamin D3 400 IU/d FOSAMAX PLUS® (alendronate 70 mg + colecalciferol 2800 IU)

Plasma concentration (ng/mL) Bioavailability of Colecalciferol in FOSAMAX PLUS® Was Similar to That of Vitamin D3 2800 IU 8 Vitamin D3 alone FOSAMAX PLUS 7 6 5 Plasma concentration (ng/mL) The serum concentration–time profiles of vitamin D3 after administration of FOSAMAX PLUS™ and vitamin D3 were almost superimposable. The least-squares mean vitamin D3 AUC0–120 hr unadjusted for the endogenous vitamin D3 serum concentration was 296.4 ng•hr/mL after the administration of a single tablet of FOSAMAX PLUS and 337.9 ng•hr/mL after administration of the 2800-IU vitamin D3 tablet. The geometric mean ratio for the AUC0–120 hr of vitamin D3 (FOSAMAX PLUS/2800-IU vitamin D3 tablet) was 0.88 (0.81, 0.95). Thus, the 90% confidence interval for estimating vitamin D3 fell within the prespecified bioequivalence bounds (0.80, 1.25), suggesting the bioavailability of vitamin D3 in FOSAMAX PLUS is similar to that in a tablet containing 2800 IU of vitamin D3 without FOSAMAX™.1 4 3 2 1 –24 24 48 72 96 120 Hour FOSAMAX PLUS® (alendronate/colecalciferol) is a trademark of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. FOSAMAX PLUS™ (alendronate/colecalciferol) and FOSAMAX™ (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference: Data on file, MSD __________.

FOSAMAX PLUS® Improved Vitamin D Status at 15 Weeks Patients treated with FOSAMAX PLUS had significantly higher vitamin D levels (P<0.001) than patients with FOSAMAX® alone Higher vitamin D levels with FOSAMAX PLUS 26% 1.5 0.5 After 15 weeks of treatment, more patients given FOSAMAX PLUS™ than of those given FOSAMAX™ had significantly higher vitamin D levels (P<0.001).1 The mean change from baseline was 0.9 with FOSAMAX PLUS and –3.8 with FOSAMAX.2 The mean serum vitamin D level in patients given FOSAMAX PLUS was 23.1 ng/mL, 26% higher than that in those who received FOSAMAX (18.4 ng/mL) (P<0.001).2 In patients given FOSAMAX PLUS, the adjusted mean serum vitamin D level increase from baseline was 1.2 ng/mL, significantly higher (26%; P<0.001) than that in patients who received FOSAMAX, who demonstrated a 3.4 ng/mL decrease from baseline.1 –0.5 FOSAMAX 70 mg (n=351) FOSAMAX PLUS (n=357) Mean change from baseline 25(OH)D levels (ng/mL) –1.5 –2.5 –3.5 –4.5 5 10 15 Week Adapted from Recker R et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:1745–1755. FOSAMAX PLUS® (alendronate/colecalciferol) is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. FOSAMAX PLUS™ (alendronate/colecalciferol) and FOSAMAX™ (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References: Recker R, Lips P, Felsenberg D, et al. Alendronate with and without cholecalciferol for osteoporosis: results of a 15-week randomized controlled trial. Curr Med Res Opin. 2006;22:1745–1755. Data on file, MSD ____________.

FOSAMAX PLUS® Increased Fractional Calcium Absorption 25 23% 20 15 10 Within group change (%) After 4 weeks of treatment in patients given FOSAMAX PLUS™ 70 mg once weekly or placebo, fractional calcium absorption increased approximately 23% in patients given FOSAMAX PLUS and decreased 5% in patients given placebo.1 5 –5 –5% –10 FOSAMAX PLUS Placebo Adapted from Kendler D et al. Poster presented at: IOF World Congress on Osteoporosis; June 2–6, 2006; Toronto, Canada. FOSAMAX PLUS® (alendronate/colecalciferol) is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. FOSAMAX PLUS™ (alendronate/colecalciferol) is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference: Kendler D, Robson R, Handel M, et al. A 4-week, double-blind, randomized, controlled multi-center clinical trial to examine the effect of once-weekly alendronate 70 mg and vitamin D3 2800 IU on fractional calcium absorption in postmenopausal osteoporotic women. Poster presented at: the International Osteoporosis Foundation World Congress on Osteoporosis; June 2–6, 2006; Toronto, Canada.

FOSAMAX PLUS® A single once-weekly tablet: FOSAMAX® 70 mg and colecalciferol 2800 IU Assurance that patients receive a weekly dose of vitamin D consistent with current guidelines Increased vitamin D levels and calcium absorption By combining the bisphosphonate FOSAMAX™ 70 mg with colecalciferol 2800 IU in a single once-weekly tablet,1 FOSAMAX PLUS™ addresses an unmet medical need. With once-weekly administration of FOSAMAX PLUS, patients can be assured of receiving a weekly dose of vitamin D, which is consistent with current guidelines according to the Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine and the Scientific Committee for Food of the Commission of the European Communities.1-3 Treatment with FOSAMAX has dramatically reduced the risk of fractures, including fractures of the hip and spine, in postmenopausal women.1,4,5 Treatment with FOSAMAX PLUS has significantly increased vitamin D levels and calcium absorption.6,7 Adapted from Black DM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118–4124; Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535–1541; European Commission. Report on Osteoporosis in the European Community: Action on Prevention. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 1998; Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1997; Recker R et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:1745–1755; Kendler D et al. Poster presented at: IOF World Congress on Osteoporosis; June 2–6, 2006; Toronto, Canada. FOSAMAX PLUS® (alendronate/colecalciferol) and FOSAMAX® (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Note to countries: Please align with local guidelines as appropriate. FOSAMAX™ (alendronate) and FOSAMAX PLUS™ (alendronate/colecalciferol) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References: Data on file, MSD ____________. 2. European Commission. Report on Osteoporosis in the European Community: Action on Prevention. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 1998. 3. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1997. 4. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, et al, for the FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118–4124. 5. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al, for the Fracture Intervention Trial Research Group. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet. 1996;348:1535–1541. 6. Recker R, Lips P, Felsenberg D, et al. Alendronate with and without cholecalciferol for osteoporosis: results of a 15-week randomized controlled trial. Curr Med Res Opin. 2006;22:1745–1755. 7. Kendler D, Robson R, Handel M, et al. A 4-week, double-blind, randomized, controlled multi-center clinical trial to examine the effect of once-weekly alendronate 70 mg and vitamin D3 2800 IU on fractional calcium absorption in postmenopausal osteoporotic women. Poster presented at: the International Osteoporosis Foundation World Congress on Osteoporosis; June 2–6, 2006; Toronto, Canada.

Thank you