State of the Art: Vaccine in Expanded Program of Immunization BY Kulkanya Chokephaibulkit, MD Department of Pediatrics Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University

Vaccines Under EPI Current Future Far future BCG Live JE Hib HAV HBV VAR DTaP, IPV DTwP Tdap PCV-7 Rota HPV Influenza OPV M/MMR JE dT

1977-2003 Hepatitis B Tetanus Neonatorum Diphtheria Measles % Coverage Rate/100,000 % Coverage Rate/100,000 % Coverage แหล่งข้อมูล : กรมควบคุมโรค แหล่งข้อมูล : กรมควบคุมโรค Diphtheria Measles Rate/100,000 % Coverage Rate/100,000 % Coverage แหล่งข้อมูล : กรมควบคุมโรค แหล่งข้อมูล : กรมควบคุมโรค

Immunization in Private Settings Public Private Birth BCG, HBV BCG, HBV (1 M HBV for HBsAg+ mother only) 2, 4 M DTP-HB, OPV DTaP-IPV-Hib+HBV, PCV-7, Rota 6 M DTP-HB, OPV DTaP-IPV-Hib-HBV, PCV-7, Influenza (2 doses 4 wk apart) 9 M M MMR 12-18 M JE (MB)x3 Live JEx 2 VZV, HAVx2, PCV-7 18 M DTP, OPV DTaP-IPV-Hib 4-6 Y DTP, OPV, MMR MMR, VZV, Tdap-IPV 9 Y - HPVx3 6M – 5Y - Influenza yearly

Current Issues About DTP Diphtheria and Tetanus have been rare in Thailand Pertussis is still present esp. in adolescents and adults, but hard to make diagnosis TT should have been replaced by dT (10-25% of Thai adolescent and adult are susceptible to diphtheria) DTwP-HB has been used widely in EPI Still found problems of AEFI >> rationale for widely use of DTaP

Diphtheria-Tetanus-Pertussis Whole cell is effective, however, Reactogenic. Rate of serious adverse effects: Anaphylaxis 1 : 100,000 doses Seizure in 48 hr. 1 : 1750 doses HHE 3.5-291 : 100,000 doses Prolong crying > 3 hr. 1 : 100 doses T > 40.5 in 48 hr. 0.3 : 100 doses Not recommend in > 6 year-old DTPw induced immunity decline 50% in 6-12 years, after childhood vaccine most adults are susceptible. DTaP as efficacious but less reactogenic

Acellular pertussis Vaccines Japanese Experiences of adverse reactions Fever >38 C : 2-4% Local redness >5 cm: 8-9% (less in 1st dose) Serious & sequelae DTaP vs DTwP: 0.25 vs 0.4/106 Serious & death DTaP vs DTwP: 0.10 vs 0.15/106 Overall side effects are much less than whole cell, however, serious effects still may occur Aoyama. JID 1996:174s264-9

DTaP in EPI will reduce AEFI The main obstacle of getting DTaP in EPI is cost!

http://www.polioeradication.org/content/general/casemap.gif

ความครอบคลุม OPV3 และจำนวนผู้ป่วยโปลิโอปี 2504-2551 2537 2543 NID / SNID ผู้ป่วยรายสุดท้าย

cases/million OPV doses Incidence of VAPP in Thailand 1993-2008 Office of Polio Eradication, DDC, MOPH Rate of VAPP cases/million OPV doses 1:13 1:14 1:12 1:11 0* 1:5** 1:3** 1:15** 1:11.5** Total AFP cases (<15 yrs.) 257 225 305 310 254 243 331 325 261 342 274 128 88 116 125 154 No. of AFP with Sabin virus isolated 10 6 12 9 13 11 15 2 8 1 No. of cases with residual paralysis 2 5 4 1 3 No. of VAPP* (cases) 1 1+ 1 (iVDPV) Vaccine doses used (million) 13 14 12 11 15 23 18 3 Years 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 * VAPP was classified by NERC (TCG Recommendation 2001) + hypogammaglobulin ** history of receiving OPV or contact with recepiant-NA 1994-1996 NIDs target gp. <10 yrs., 1997-2000 target gp. <6 yrs., 2001 target gp. <5 yrs. Source : Office of Polio Eradication. CDC; Enterovirus Ref. Centre. Dept Mad Sciences, Ministry of Public Health Data as of 16 JAN 09

If the region is not polio –free, OPV is still needed! For individuals: IPV is fine. All combined vaccine has IPV For national program: OPV is still needed

4 มาตรการหลัก ในการกวาดล้างโรคโปลิโอ 1. ความครอบคลุมการได้รับวัคซีนโปลิโอครบ 3 ครั้ง >90%  ทุกตำบล/เทศบาล มีความครอบคลุม OPV3 > 90% 2. เฝ้าระวังผู้ป่วย AFP > 1:100,000  รายงานผู้ป่วย AFP อายุ < 15 ปี ทุกราย  เก็บอุจจาระ 2 ตัวอย่าง ภายใน 14 วัน หลังจากมีอาการ AFP ส่งกรมวิทย์ฯ (ประมาณ 8 กรัม) 3. สอบสวนและควบคุมโรค > 90%  สอบสวนโรคทุกรายภายใน 48 ชั่วโมง หลังจากพบผู้ป่วย  ควบคุมโรคทุกรายภายใน 72 ชั่วโมง หลังจากพบผู้ป่วย 4. รณรงค์ให้วัคซีนโปลิโอเป็นมาตรการเสริม > 90%  ทุกตำบล/เทศบาล โดยเฉพาะกลุ่มเป้าหมายพิเศษ มีความครอบคลุม > 90%

สถานการณ์ ประเทศไทยในขณะนี้พบว่าการเฝ้าระวังผู้ป่วย AFP ที่เป็นเกณฑ์ชี้วัดในการดำเนินงานกวาดล้างโปลิโอ มีแนวโน้มลดลงอย่างชัดเจน และไม่เป็นไปตามเกณฑ์ที่กำหนดขององค์การอนามัยโลก มี 7 จังหวัดไม่มีรายงาน และ 13 จังหวัดที่มีรายงานผู้ป่วย AFP ต่ำกว่าเกณฑ์มาตรฐาน รวมทั้งสิ้น 20 จังหวัด คิดเป็นร้อยละ 26.32 มีซึ่งจำนวนเพิ่มขึ้น ความครอบคลุมของ OPV ในบางพื้นที่ไม่สามารถที่จะประเมินผลได้ (ไม่มีรายงาน) และประมาณร้อยละ 5.5 ในพื้นที่ที่มีรายงานการพบผู้ป่วย AFP มีความครอบคลุมน้อยกว่าร้อยละ 90

จำนวนและอัตราป่วย AFP ต่อประชากรอายุต่ำกว่า 15 ปี แสนคน ปี 2535-2551 ข้อมูล 31 ธ.ค. 51 เกณฑ์มาตรฐาน 1 ต่อแสน เกณฑ์มาตรฐาน 2 ต่อแสน WHO, เริ่มใช้ 2548

โรคที่เข้าได้กับ AFP และต้องรายงาน แม้จะทราบการวินิจฉัยแล้วก็ตาม Acute anterior poliomyelitis Acute myelopathy Guillain-Barre sydrome Acute demyelinating neuropathy Acute axonal neuropathy Peripheral neuropathy Acute intermittent porphyria Critical illness neuropathy Myasthenia Gravis Botulism Insecticide intoxication Tick paralysis Idiopathic inflammatory myopathy Trichinosis Hypokalemic, Hyperkalemic paralysis Traumatic neuritis Transverse myelitis Myalgia Weakness (Malaise, Fatigue) Hemiplegia AFP

เด็กอายุ < 15 ปีที่มี AFP ซักประวัติ ประวัติการได้รับวัคซีน OPV และตรวจร่างกายโดยละเอียด รายงานผู้ป่วยทันที โดยแจ้งที่ฝ่ายระบาดวิทยา สำนักอนามัย กทม. ภายใน 24 ชม. เก็บอุจจาระ 2 ตัวอย่าง ห่างกันอย่างน้อย 24 ชม. ปริมาณ 8 กรัม (2 นิ้วหัวแม่มือผู้ใหญ่) ติดฉลากระบุ ชื่อผู้ป่วย วันที่เก็บ เก็บรักษาตัวอย่างไว้ในตู้เย็นที่ อุณหภูมิ 4-8ºC ให้ได้ครบ 2 ตัวอย่าง กรอก AFP case investigation form และ รง 506 แจ้งและส่ง รง 506 แจ้งฝ่ายระบาดวิทยา สำนักอนามัย กทม. เพื่อมารับตัวอย่างอุจจาระและส่งตรวจที่กรมวิทย์ ฯ โทรศัพท์ 0-2245-8106 นัดติดตามผู้ป่วยที่คลินิกโรคติดเชื้อ 60 วัน หลังจาก onset ของ AFP เพื่อประเมิน residual paralysis และกรอกแบบบันทึกติดตามผู้ป่วยเมื่อครบ 60วัน

Current Issues About MMR EPI cannot afford 2 doses of MMR. Are Urabe or L-Zagreb strains safe enough for infants? Recent outbreaks in Thailand (mostly in unvaccinated infants and children) Seems to be good control for congenital rubella, but no documentation No link between MMR and autism

สถานการณ์การระบาดของโรคหัดในประเทศไทย การระบาดโดยรวมมีแนวโน้มลดลงตั้งแต่ปี พ.ศ.2527 หลังมีการให้วัคซีนหัด 1 เข็ม ในเด็กอายุ 9-12 เดือน แต่ยังคงมีการระบาดเป็นระยะมาโดยตลอด โดยเว้นระยะห่างมากขึ้น และจำนวนผู้ป่วยในแต่ละครั้งลดลงเรื่อย ๆ ปี พ.ศ. 2527 มีจำนวนผู้ป่วย รวม 47,205 ราย ลดลงเป็น 3,339 รายในปี พ.ศ. 2550 และเพิ่มเป็น 5,552 ราย ในปี พ.ศ. 2551 ในปี พ.ศ. 2551 พบรายงานกลุ่มอายุ 15-24 ปี สูงขึ้น และมีรายงานการระบาดในนักศึกษาและพนักงานบริษัทวัยหนุ่มสาวมากขึ้น

อุบัติการณ์ของโรคหัดในประเทศไทย เริ่มให้ M เด็ก 9-12 เดือน เริ่มให้ M นักเรียน ป.1 ให้ MMR แทน M ในนักเรียน ป.1 การระบาดมีแนวโน้มลดลงหลังมีการให้วัคซีนหัดในปี พ.ศ.2527 และเพิ่มวัคซีนหัดเข็ม2 ในปี พ.ศ. 2540 ในเด็กชั้น ป.1 แต่มีการระบาดเพิ่มมากขึ้นในปี พ.ศ.2551 * Data source: Bureau of Epidemiology, MOPH

* Data source: Bureau of Epidemiology, MOPH

ผู้ป่วยมักไม่ได้รับวัคซีน เมื่อพิจารณาอัตราป่วย พบว่าอัตราป่วยผกผันกับอายุ คือ อัตราป่วยลดลงเมื่อายุสูงขึ้น แต่ในกลุ่มอายุ 15-24 สูงกว่ากลุ่ม 10-14 ปี กลุ่มอายุ 15-24 ปี ไม่ได้มีอัตราเสี่ยงสูงกว่ากลุ่มอายุน้อยกว่า * Data source: Bureau of Epi

การระบาดในหนุ่มสาวเพิ่มมากขึ้นในปี พ.ศ.2551 น่าจะมีผลมาจาก ธรรมชาติของโรคหัด: เป็นโรคที่ติดต่อกันได้ง่าย การป้องกันการระบาดในประชากรที่อยู่รวมกัน สัดส่วนผู้ที่มีภูมิคุ้มกันต้องอยู่ในระดับที่สูงมาก (> 90%) การให้บริการวัคซีนหัดในช่วงเวลาที่ผ่านมา ผู้ที่ได้รับวัคซีนหัด 2 เข็ม (ป.1 เริ่ม ปี 2540) ในปี พ.ศ. 2551 จะมีอายุ 7-19 ปี (มักไม่เสี่ยงต่อโรค) ผู้ที่ได้รับวัคซีนหัด 1 เข็ม (เริ่มปี 2527) ปัจจุบันอายุ 19-24 ปี (อาจเสี่ยงต่อโรคถ้ามี Ab waning) ผู้ที่ไม่ได้รับวัคซีนหัดเลย > 24 ปี (ถ้าไม่มีการติดเชื้อตามธรรมชาติ จะเสี่ยงต่อโรค) อย่างไรก็ตาม การป่วยด้วยโรคหัดในผู้ใหญ่หรือวัยรุ่นไม่ก่อให้เกิดโรคแทรกซ้อนที่รุนแรง มาตรการในการดำเนินการในปัจจุบันจึงควร ให้วัคซีนหัดในเด็กให้ครบ 2 เข็ม ให้ความครอบคลุมสูง ให้เข็มที่ 2 เมี่อ 4 ขวบ (ไม่ใช่ ป.1) ปี 2551 ความครอบคลุมเข็มแรกในเด็ก 1 ขวบ 98%* และเข็ม 2 ในเด็ก ป. 1 92%* ในสถานศึกษาหรือสถานประกอบการ แนะนำให้ตรวจสอบประวัติการได้รับวัคซีนก่อนเข้าเรียนหรือการเข้าทำงาน (เพราะถ้าไม่เคยได้รับวัคซีนหรือได้รับไม่ครบมาอยู่รวมกัน ทำให้เสี่ยงต่อการระบาดได้) ให้วัคซีนในผู้สัมผัสเมื่อมีการระบาด Post exposure vaccination * Data source: the national vaccine coverage survey in 2008

Rate of Aseptic Meningitis Caused By MMR From Various Mumps Strain *This is a schematic diagram of the range of reported rates of vaccine-associated aseptic meningitis attributed to different mumps vaccine strains from the present review. The figure is not to scale and is not a representation of statistical difference between strains.

Reducing the Burden of Congenital Rubella Syndrome (CRS) Incidence of CRS worldwide 1995-1996 = 0.6-2.2 /1000 live birth CRS is difficult to diagnose mainly clinical SS; deafness, blindness and mental retardation, may not all presented Serology is unreliable for infants Rubella in adults is mostly asymptomatic WHO suggest either: Selective vaccination in women of childbearing age Elimination of rubella Best JM. JID 2005;192:1890-7 Thailand No surveillance for CRS Serological study in pregnant women found susceptible in 18% Try to eliminate rubella by universal vaccination in children

Current Issues About HBV Vaccine at birth works well HBIG is expensive, and sometimes not available. Vaccine works well even without HBIG. Need to vaccinate ASAP. Also need second dose at 1 month-old in those with HBsAg positive mothers Should serology be checked in pregnant women if HBIG is not available? How to encourage susceptible adolescent and adult to get vaccine

Seroprevalence of hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-HBs and anti-HBc among children below the age of 18 years born before and after hepatitis B vaccine integration into expanded programme on immunization (EPI) % 56.4 55 32.8 18.4 15.8 15.7 6.3 4.3 3.4 2.9 0.7 0.7 No. 584 581 583 1328 1328 1328 2299 2283 2290 901 508 57 Year 2004 1999 2004 1999 Born before EPI Born after EPI Chongsrisawat V. Tropical Medicine & International Health 2006;11:1496-1502.

What would be the estimate cost benefit of HBIG in Thailand Siriraj Hospital Scenario : Antenatal care clinic in 2003 HBsAg + = 341/8017 (4.29%) HBeAg + = 123/341 (36%), HBeAg- = 218 (64%) Expected cases of chronic infection (eAg- , +) Vac + HBIG 341 doses = 2+6 Vac + HBIG 123 doses = 2+6 Vac only, no HBIG = 2+12 To prevent 6 cases Test HBsAg 8017 cases (125 Baht) = 1,002,125 Baht Test HBeAg 341 cases (250 Baht) = 85,250 Baht HBIG 123 doses (500 Baht) = 61,500 Baht Total 1,148,875 Baht to prevent 6 cases (191,479 Baht / case)

Anti-HBs Antibody Levels Following Recombinant HB Vaccine at Birth, 1, 2, 12 Months in Infants with HBs Ag-HBe Ag Positive Mothers <1 mlU/mL 1-9.9 mlU/mL 10-99.9 mlU/mL 100-999.9 mlU/mL >1000 mlU/mL Poovorawan Y. JAMA 1989;261:3278-81.

การศึกษาทารกที่มีมารดาเป็นพาหะของตับอักเสบบี เชียงราย 2550 วัคซีน (เดือน) จำนวน ทารกที่เป็นพาหะ 95% CI 0,2,4,6 277 4 (1.43%) 0.46-3.90 0,1,2,4,6 240 11(4.58%) 2.43-8.28 รวม 521 15 (2.88%) 1.68-4.81 ปัจจัยเสี่ยง Adjusted OR P-value HBe Ag ในแม่ 34.50 0.001 ไม่ได้วัคซีนเพิ่ม 1 เข็ม 2.20 0.37 ระยะห่างเข็ม 1-2 > 70วัน 2.21 0.35 ระยะห่างเข็ม 2-3 > 70วัน 2.25 0.41

Draw back of Mouse-Brain Vaccine Short span protection (3-5 yr) Required multiple dose (>3 doses) and boosting 2-3 primary series, boost q 3 hr. till 10-15 yo. Adverse events caused by myelin basic protein (now <2 ng/ml); hypersensitivity reaction: urticaria, angioedema ADEM <1:100,000 (acute disseminated encephalomyelitis) urticaria (incidence 18-64/10,000 doses)

Live Attenuated Virus SA-14-14-2 JE Vaccine Licensed in China in 1989 Registered in China, Korea, Nepal, India, Sri Lanka, and Thailand Large scale use in china show efficacy reduced JE in china 2.5/100,000 in 1990 to <0.5/100,000 in 2004 No serious A/E reported in 30 days in 13,266 children (JID 1997;176:1366-9) Efficacy in 5 studies using 2 doses, 1 year apart (N>500,0000)= 95-100% (Vaccine 2000;18:1-25) A study in Nepal showed an efficacy of 99.3% after a single dose in that year, and 98.5% in the following year (Bista MB. Lancet 2001;358:791-5, Ohrr H. Lancet 2005;366:1375-8) http://www.who.int/vaccine_research/documents/Vector_Borne_Viral_Infections.pdf

Frequency of Adverse Events of Inactivated Mouse Brain Derived VS Live Attenuated SA 14-14-2 JE Vaccines Reaction type Frequency of reported adverse events Inactivated mouse brain derived Live attenuated PHK (SA 14-14-2) Local reactions – tenderness, redness, swelling 20% <1% Mild systemic – headache, myalgia, GI symptoms, low-grade fever 10-30% Fever < 0.5% Total 21% Hypersensitivity (delayed onset common) 1-64:10,000 None reported Acute encephalitis 1:50-75,000 to 1:million Report of the Bi-Regional Meeting on Japanese Encephalitis, WHO 2005

Recommendation for Live JE 2 doses at 9-12 month of age, 3-12 months apart, replacing mouse brain vac. Live JE can effectively boost immunity in those who primed with mouse brain vaccine For those who received mouse-brain derived killed vaccine (expert opinion): Mouse brain vaccine Live JE Interval 1 dose 2 dose Any 2-3 doses 1 dose 1 year >4 dose Do not need 37

Influenza in Hospitalized Patients in Thailand Influenza was identified in 11% of hospitalized in CAP patients Annual incidence 18-111/100,000 population Cost: US$ 23-66 millions economy losses with loss of productivity 56% of all cost Influenza occurred in <1 (OR=6.2), >75 (OR=7.1) year-old, and those with chronic respiratory disease (OR=11.6) Simmerman JM, et al. The cost of influenza in Thailand. Vaccine 2006 Katz MA, et al. Who get hospitalized for influenza pneumonia in Thailand? Vaccine 2004

Priority for Seasonal Influenza Vaccine in Thailand Priorities - Senior citizen w chronic illness (at chest, geriatric, endocrine, heart, DM) Health care workers - Children (esp. < 2 year-old) Recommended strains for Influenza vaccine 2008-2009 (both northern and southern A/Brisbane 59/2007(H1N1), A/Brisbane 10/2007 (H3N2, B/Florida 4/2006

Oseltamivir Resistance in H1N1 2008-9 Season; USA % of oseltamivir resistance 2007-2008 10.9% 2008-2009 98% (50 strains tested) Recommendation for antiviral Rx from CDC If suspect influenza, regardless of rapid test, and with H1N1 circulating, or confirmed H1N1: Use Zanamivir or Oseltamivir + Rimantadine If suspect or confirm of H3N2 or B: Use Oseltamivir or Zanamivir www.cdc.gov

Effectiveness of Maternal Influenza Immunization in Mothers and Infants Preg 3rd trimester # of case VE =31% VE =63% Infant < 6mo Zaman K. NEJM 2008;359:1-10.

Current Issues About Hib Vaccine Thailand has a much lower disease burden than the western countries In Thailand, invasive Hib diseases found almost all in younger than 2 years of age. Almost all healthy Thai children are immune by 2 yo. Hib vaccine has in used widely in private market, mostly in combined vaccine, and can induce herd immunity. The booster dose may not need, but can give as combine vaccine. The cost benefit of Hib vaccine in EPI is not clear.

Reported Hib Meningitis Incidence Hib meningitis incidence varies by regions from 5 to 15/100,000 in Asia and greater than 60/100,000 in North America, Africa, and Australia > 60/100,000 30-60/100,000 15-29/100,000 5-15/100,000 43

Rerks-Ngarm S. Vaccine 2004;22:975-83. Hib Disease Burden in Thailand A prospective study of meningitis in Lampang and Phisanulok: Population < 5 yo = 105,269 N Rate/105<5yo Potential meningitis (LP) 598 568 Probable meningitis 28 26 Laboratory confirmed 7 6.7 Hib 4 3.8 (1.0-9.7) N.meningitidis 2 <3 S.pneumoniae 1 (+1 pos H/C) <3 ATB detected in CSF 20/455 (4.4%) Rerks-Ngarm S. Vaccine 2004;22:975-83.

HbCV Recommended Schedule Age start PRP-T PRP-OMP 2-6 mo. 0,2,4, (boost) 0,2,(boost) 7-11 mo. 0,2,(boost) 0,2,(boost) 12-14 mo. 0,(boost) 0,(boost) 15-24 mo. single single Healthy Thai children do not need Hib after 2 yo., and may not need booster dose (but OK to give booster)

Countries that have introduced Hib vaccine and infant Hib coverage, 2006 Morris SK. Lancet Infect Dis 2008;8:435-443.

THANK YOU