ความเป็นมาของโครงการนำร่องวัคซีน JE ชนิดเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ SA14-14-2 Dear participants. My presentation today is on history of our steps to integrate JE vaccination into our immunization program. This picture shows endemicity of Japanese encephalitis—sweeping from East Asia down to South Asia. Thailand is located in the middle, surrounded by other neighbouring countries in the Southeast Asia and Western Pacific. พญ.ปิยนิตย์ ธรรมาภรณ์พิลาศ นายแพทย์ทรงคุณวุฒิ สำนักโรคติดต่อทั่วไป กรมควบคุมโรค

Transmission Cycle Animals like pigs and wading birds (such as herons or egrets) are the main “amplifying hosts,” or animals, in which the virus multiplies to high levels. Humans and horses are “dead-end hosts” (i.e., a mosquito cannot spread the virus from one human to another). 2

โรคไข้สมองอักเสบเจอี เป็นโรคไข้สมองอักเสบจากไวรัส ที่พบบ่อยที่สุดในเอเชีย รวมทั้งประเทศไทย อัตราป่วยพิการ 30-75% อัตราป่วยตาย อาจสูงถึง 60% โรคไข้สมองอักเสบเจอี เป็นโรคไข้สมองอักเสบจากไวรัส ที่พบบ่อยที่สุดในเอเชีย รวมทั้งประเทศไทย โดยพบผู้ป่วยในภูมิภาคนี้ประมาณ ปีละ ห้าหมื่นราย ในทางคลินิก โรคนี้เป็นโรคที่รุนแรง มีอัตราป่วยพิการและอัตราป่วยตายสูง Source: Wiwanitkit V. Int J Gen Med. 20009

อัตราป่วยด้วยโรคสมองอักเสบในประเทศไทย พ.ศ.2514-2554 อัตราป่วยด้วยโรคสมองอักเสบในประเทศไทย พ.ศ.2514-2554 Morbidity rate / 100,000 pop. ~1,500 cases/yr In Thailand, sporadic cases of JE have been reported since mid 1960s - before starting of the national surveillance system. The first large outbreak of JE was detected in Chiang Mai province in the North in 1969. Over 185 JE cases (20.3 per 100,000 population) with 85 deaths were reported in that outbreak. From 1971, reported encephalitis cases were used as surrogate indicator for monitoring JE situation During 1970-1987, encephalitis were reported at the morbidity rates of 3 to 5 per 100,000 population, with outbreaks 2-3 years. After 1987, the incidences were falling rapidly. In the recent years, the morbidity rate was under 1.0 per 100,000 pop. ~500 cases/yr แหล่งข้อมูล: สำนักระบาดวิทยา

JE vaccination (endemic) JE vaccination (countrywide) From 1980, we can estimate JE morbidity rate in the country from the combination of reported encephalitis incidence and proportion of seropositive tests reported by NIH, as shown in this slide. The estimated JE morbidity rates have been following the similar declining patterns of encephalitis , though with a steeper slope, falling ten folds from 2 per 100,000 in 1980 to 0.2 per 100,000 in 2000. แหล่งข้อมูล: สำนักระบาดวิทยา

อัตราส่วนการป่วยด้วย JE ในประเทศไทย พ.ศ.2554 From 1980, we can estimate JE morbidity rate in the country from the combination of reported encephalitis incidence and proportion of seropositive tests reported by NIH, as shown in this slide. The estimated JE morbidity rates have been following the similar declining patterns of encephalitis , though with a steeper slope, falling ten folds from 2 per 100,000 in 1980 to 0.2 per 100,000 in 2000. แหล่งข้อมูล: สำนักระบาดวิทยา

Age Specific Incidence of Encephalitis, Thailand JE vaccination (endemic) booster JE vaccination (countrywide) Source: Bureau of Epidemiology, MOPH 7

ประวัติศาสตร์การควบคุม JE ในประเทศไทย พ่นยุง และสุขศึกษาและ วัคซีน พ่นยุง และสุขศึกษา Number of provinces EPI-based 8 17 21 28 28 28 28 34 34 34 76 Catch-up 10 16 22 28 34 34 Activities related to the development of JE vaccine in the past 3 decades are summarized in this busy slide, to related them with changes in disease situation. The background graph shows reported number of encephalitis cases in the country, which is used as proxy indicator for JE situations. In the decade of 1970’s, several hospital based studies were carried out to describe clinical features and situation of JE, while epidemiological and serological surveillance for JE were getting established. A study was conducted in Sarapee district of Chiangmai Province to determine seroepidmiology of encephailitis outbreaks and to measure immunogenicity of liquid and freez-dried JE vaccines. At the same time, a collaboration for technology transfer of JE vaccine production from Osaka University to Department of Medical Science (or NIH) was taking shape. These activities took place before the beginning of EPI (1977). In the following decade, several immunogenicity studies were conducted to determine immunogenicity in different alternative vaccination schedules, on JE vaccines made in Japan and locally produced by the Government Pharmaceutical Organization (GPO). Among these was the largest JE vaccine efficacy study conducted by the Armed Forces Research Institue of Medical Science (AFRIMS) which involved over 40,000 children. By the end of this decade, GPO were able to produce liquid JE vaccine for use by CDC. In the decade of 1990’s, CDC started JE vaccination in endemic provinces, starting from 8 provinces in the northern region and extending to more provinces in other geographical regions, guided by incidence data from disease surveillance. Both EPI based schedule (2 doses at 18 months) and catch-up schedule at school entry were implemented. During this time CDC sought technical quidance from several expert committees appointed by MOPH on ad hoc basis. ACIP were kept informed of the development. By mid 1990’s JE vaccination was taken to the consideration ACIP. Finally ACIP gave advocacy for extension of EPI based schedule and recommended nationwide JE vaccination as part of EPI whenever affordable. CDC spent the time in later half of the 2513 2523 2533 2543 Annecy, June 2002 Source: Division of GCD, CDC, MOPH 8

จังหวัดซึ่งบริการวัคซีน JE ในงาน EPI ระหว่างปี 2533-2542 2533 2538 2542

ตารางสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค พ.ศ.2555 Age Vaccine Birth BCG, HB1 2 months OPV1, DTP-HB1 4 months OPV2, DTP-HB2 6 months OPV3, DTP-HB3 9 - 12 months MMR1 1 ½ - 2 years OPV4, DTP4, JE1, JE2 2 ½ - 3 years JE3 4 years OPV5, DTP5 7 years MMR2 12-16 ปี dT

ผลการสำรวจความครอบคลุมวัคซีนในประเทศไทย พ.ศ.2542, 2546, 2551 Vaccine 2542 2546 2551 BCG 98 99 100 DTP3 97 98 99 OPV3 97 98 99 HB3 95 96 98 Measles 94 96 98 JE2 84 87 95 JE3 - 62 89 DTP4 90 93 97 DTP5 - 54 79 T2 (or booster) 90 93 93 source: EPI / CDC / MOPH

ระดับภูมิคุ้มกันต่อ JE ในประชากรไทย พ.ศ.2546

ประสิทธิผลของวัคซีนไข้สมองอักเสบเจอี ในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค (EPI) ของประเทศไทย จรุง เมืองชนะ ณรงค์ เห็นประเสริฐแท้ กฤษณา นุราช เกสร เทพแปง พรศักดิ์ อยู่เจริญ พอพิศ วรินทร์เสถียร ศิริรัตน์ เตชะธวัช สมบุญ เสนาะเสียง สุรภี อนันตปรีชา (โครงการนี้ผ่านการพิจารณาโดยคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัย กรมควบคุมโรค รหัส 5/53-410) 13

ประวัติการได้รับวัคซีนเจอี (ชนิด SMB JEV) ในผู้ป่วยไข้สมองอักเสบเจอี ร (N=61) หลังจากบริษัทเอกชนได้นำเข้าวัคซีนชนิดเชื้อเป็นเข้ามาจำหน่ายในปี พ.ศ. 2550 ก็มีการตีพิมพ์บทความทางวิชาการในวารสารของสมาคมกุมารแพทย์แห่งประเทศไทย ในปี พ.ศ. 2551 รายงานว่า วัคซีน SMB JEV ที่ใช้อยู่อาจมีประสิทธิผลไม่ดี กล่าวคือ พบว่า 30% ของผู้ป่วยไข้สมองอักเสบเจอี ที่มารับการรักษาใน รพ.กำแพงเพชร มีประวัติเคยได้รับวัคซีนชนิดนี้มาแล้ว อย่างน้อย 2 เข็ม อีกทั้งบริษัทฯ ยังได้สำเนาและ high light ข้อความดังกล่าวในบทความนี้ แจกจ่ายแก่แพทย์และเจ้าหน้าที่สาธารณสุข เพื่อให้หันมาใช้วัคซีนที่ตนเองจำหน่าย คือ วัคซีนตัวเป็น ประกอบกับการนำเสนอของกุมารแพทย์ในที่ประชุมวิชาการทางการแพทย์ต่าง ๆ แสดงถึงความกังวลเกี่ยวกับประสิทธิผลของวัคซีน SMB JEV อย่างมาก เพราะเป็นการศึกษาเชิงพรรณนา ไม่มีกลุ่มเปรียบเทียบ อาจทำให้การตีความผิดพลาดได้อย่างมาก * Oopapong A. Thai Pediatrics. 2008.

จังหวัดที่อยู่ขณะป่วย (อายุ 1-5 ปี) จังหวัดที่อยู่ขณะป่วย (อายุ 1-5 ปี) การกระจายของจังหวัดที่อยู่ขณะป่วย ของกลุ่มศึกษา จำนวน 26 ราย จังหวัดละ 1-2 ราย ใน 17 จังหวัด จากทุกภาค 26 ราย 17 จังหวัด (พ.ศ. 2548 -2552) = 1 ราย

สัดส่วนการได้รับวัคซีนไข้สมองอักเสบเจอี อายุ 12-17 เดือน (N=24) (n1= 4) (n2= 20) อายุ 18-71 เดือน (N=105) (n1= 22) (n2= 83) เมื่อเปรียบเทียบ สัดส่วนการได้รับวัคซีน พบว่ากลุ่มควบคุมคุม มีสัดส่วนการได้รับวัคซีนสูงกว่า กลุ่มศึกษา อย่างชัดเจน กล่าวคือ ในกลุ่มอายุ 12-17 เดือน ซึ่งเป็นอายุที่ตำกว่าที่แนะนำให้รับวัคซีนโดยคณะกรรมการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค ก็ยังพบว่าในกลุ่มควบคุมมีผู้รับวัคซีนแล้วอย่างน้อย 1 ครั้ง ร้อยละ 14 ในขณะที่กลุ่มศึกษาไม่มีผู้ใดเคยได้รับวัคซีน ในขณะที่เด็กอายุ 18-71 เดือน ซึ่งเป็นช่วงที่แนะนำให้รับวัคซีน พบว่า กลุ่มควบคุมเคยได้รับวัคซีนอย่างน้อย 1 เข็ม สูงถึงร้อยละ 93% ในขณะที่กลุ่มศึกษา ได้รับวัคซีนเพียง ร้อยละ 41 เท่านั้น ทุกกลุ่มอายุ (N=129) (n1= 26) (n2= 103)

ประสิทธิผลของวัคซีน JE ชนิดเชื้อตายผลิตจากสมองหนู ในประเทศไทยเท่ากับ 96 – 98% มีความเหมาะสมต่อการใช้ในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของประเทศ (EPI) ปัญหา ผลิตได้ไม่เพียงพอ ใช้สัตว์ในการผลิต เมื่อคำนวณ OR เพื่อเปรียบเทียบอัตราเสี่ยงต่อการเป็นโรค ระหว่างกลุ่มศึกษาและกลุ่มควบคุม และคำนวณหาประสิทธิผลวัคซีน ตามสูตร ที่กล่าวแล้ว พบว่าการได้รับวัคซีนทำให้ความเสี่ยงลดลงอย่างชัดเจน ในทุกกลุ่มอายุ โดยในภาพรวม ทุกกลุ่มอายุ การได้รับวัคซีนจะทำให้ความเสี่ยงของการป่วยลดลงเหลือ ร้อยละ 15 หรือประสิทธิผลวัคซีน เท่ากับ ร้อยละ 85 (อาจตัด) กลุ่มอายุ 12 – 17 เดือน ลดลงเหลือ เกือบเป็น 0% หรือประสิทธิผลวัคซีน เท่ากับ ร้อยละ 100 และกลุ่มอายุ 18 – 17 เดือน ลดลงเหลือ 5% หรือประสิทธิผลวัคซีน เท่ากับ ร้อยละ 95 เมื่อปรับค่า โดยควบคุมตัวกวน ซึ่งที่สำคัญได้แก่ อายุขณะป่วย ทำให้ค่า OR หรือความเสี่ยงในการป่วยเป็นโรค เมื่อรับวัคซีนมีค่าลดลงเป็น 2% -4% หรือประสิทธิผล เพิ่มเป็น ระหว่าง 96%-98% ขึ้นกับจำนวนตัวแปรที่ควบคุม

ในการประชุมคณะอนุกรรมการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค วันที่ 23 มกราคา 2555 ให้นำวัคซีน JE SA-14-14-2 มาใช้ทดแทน วัคซีนนี้มีผลการศึกษาทั้งในและต่างประเทศว่ามีประสิทธิผลและความปลอดภัยสูง กรมควบคุมโรคจึงเห็นควรให้นำร่องการใช้ ในเขต สคร.10 เชียงใหม่ เนื่องจาก เป็นพื้นที่ที่มีความพร้อม มีการระบาดของโรคชุกชุม มีประชากรประมาณ 50,000 คน เหมาะสำหรับการเก็บข้อมูลที่เกี่ยวข้อง ทั้งด้านความปลอดภัยและประสิทธิผล เมื่อคำนวณ OR เพื่อเปรียบเทียบอัตราเสี่ยงต่อการเป็นโรค ระหว่างกลุ่มศึกษาและกลุ่มควบคุม และคำนวณหาประสิทธิผลวัคซีน ตามสูตร ที่กล่าวแล้ว พบว่าการได้รับวัคซีนทำให้ความเสี่ยงลดลงอย่างชัดเจน ในทุกกลุ่มอายุ โดยในภาพรวม ทุกกลุ่มอายุ การได้รับวัคซีนจะทำให้ความเสี่ยงของการป่วยลดลงเหลือ ร้อยละ 15 หรือประสิทธิผลวัคซีน เท่ากับ ร้อยละ 85 (อาจตัด) กลุ่มอายุ 12 – 17 เดือน ลดลงเหลือ เกือบเป็น 0% หรือประสิทธิผลวัคซีน เท่ากับ ร้อยละ 100 และกลุ่มอายุ 18 – 17 เดือน ลดลงเหลือ 5% หรือประสิทธิผลวัคซีน เท่ากับ ร้อยละ 95 เมื่อปรับค่า โดยควบคุมตัวกวน ซึ่งที่สำคัญได้แก่ อายุขณะป่วย ทำให้ค่า OR หรือความเสี่ยงในการป่วยเป็นโรค เมื่อรับวัคซีนมีค่าลดลงเป็น 2% -4% หรือประสิทธิผล เพิ่มเป็น ระหว่าง 96%-98% ขึ้นกับจำนวนตัวแปรที่ควบคุม