Prognostic Factors of Death Research Highlight Prognostic Factors of Death in LEPTOSPIROSIS นพ. ธนชัย พนาพุฒิ อายุรกรรม รพ.ขอนแก่น 4 สิงหาคม 2548

รายนามผู้นิพนธ์ นพ. ธนชัย พนาพุฒิ รพ.ขอนแก่น นพ. ธนชัย พนาพุฒิ รพ.ขอนแก่น รศ.นพ.สมนึก ดำรงกิจชัยพร รพ.รามาธิบดี รศ.ดร.บัณฑิต ถิ่นคำรพ คณะสาธารณสุขศาสตร์ ม.ขอนแก่น

Leptospirosis worldwide Rationale and Background Leptospirosis worldwide “Emerging Infectious Disease” WHO perspective Emerg Infect Dis 1997;3(2):223-8

Leptospirosis patients 2535-2542, Thailand 113 145 232 7 4 19

LEPTOSPIROSIS Weil’s disease Anicteric

Mortality Rate Barbados 10 % Hawaii 10 % Trinidad 8 % Korea 5 % Thailand 5 %

Literature review : Risk Factors for Death Only few retrospective studies OLIGURIA Elizabeth Daher et al 1999

Literature review : Risk Factors for Death No prospective study

Objectives To determine 1. Prognostic factors of death in leptospirosis. 2. Mortality rate among admitted patients. 3. Overall survival time.

Prospective Cohort study Study Design Prospective Cohort study

Conceptual framework Factors Outcome Hx: Age, Sex Duration before Admission Hemoptysis Hemorrhagic symptom Neurological symptom Previous antibiotic use PE: Tachypnea Crepitation Hypotension Oliguria Lab : Hct, Wbc, Platlet Cr, K, CPK, TB, SGOT Outcome Death Survivor Rx

Materials & Methods I Inpatient unit, Department of medicine, Khon Kaen Hospital June to December 2542 121 patients with Leptospira Ab positive (Dip-stick IgM test)

Materials & Methods II Inclusions Exclusions Age > 15 Acute FUO within 10 days Fever with hepatorenal involvement Exclusions Known localized infections Septicemia, Malaria Rickettsia

Initial Evaluation 1. History and Physical Examination. 2. Lab: CBC, BUN, Creatinine, Electrolyte, LFT, CPK Leptospira titer (Dip-stick IgM specific test) Hemoculture, Malaria, Rickettsial Ab (IgM) Chest x-ray 3. Urine volume, Modified APACHE II score

Study design overview Outcome - Dead - Alive 2 weeks Admission Follow up Treatment 2 weeks PGS 6mu/day or Doxycycline 200 mg/day

Statistical Analysis Risk estimation : Survival analysis Outcome, start, event, censoring observation Univariate - Kaplan-Meier estimate - Logrank Test Multivariate - Cox Regression Model (Backward, Likelyhood ratio test) Hazard ratio (95%CI) - Magnitude of risk

RESULTS

Patient profiles I Age No. Age (year) Average age 38 years (16 - 73 )

Patient profiles II Sex Female 5.8 % Male 94.2 %

อาชีพ Patient profiles III เกษตรกรรม 77.4 % กรรมกร 11.3 % เกษตรกรรม 77.4 % กรรมกร 11.3 % รับจ้างทั่วไป 3.5 % ราชการ 3.5 % ค้าขาย 2.6 % ไม่ได้ประกอบอาชีพ 1.7 %

ที่อยู่ Patient profiles IV ขอนแก่น 66.9 % จังหวัดอื่น 33.1 % : ขอนแก่น 66.9 % จังหวัดอื่น 33.1 % : มหาสารคาม กาฬสินธุ์ ชัยภูมิ หนองคาย หนองบัวลำภู นครราชสีมา สุรินทร์ อุดรธานี สกลนคร นครราชสีมา

Presenting symptoms Presenting symptoms Non-survivors Survivors (n = 17) (n =104) Fever 100.0 100.0 Myalgia 100.0 95.2 Headache 88.2 89.4 Chill 77.0 77.7 Hemoptysis 29.4 22.5 Jaundice 88.2 49.0* Conjunctival suffusion 52.9 52.9 Hypotension 94.1 44.2* Tachypnea (RR > 28/min) 70.6 18.3* Oliguria (urine<400cc/day) 76.5 12.5* *p < 0.05

Laboratory values on admission Laboratory values Non-survivors Survivors (n = 17) (n =104) Hematocrit (%) 29.1 + 5.4 32.7 + 6.6* Leukocyte count (109/L) 16.5 + 6.7 12.7 + 5.2* Platelet count (109/L) 56.0 + 61.1 68.7 + 65.6 Urea nitrogen (mg/dl) 93.0 + 42.5 62.1 + 35.2* Creatinine (mg/dl) 7.8 + 2.5 4.6 + 2.9* Sodium (mmol/l) 131.7 + 7.4 133.5 + 5.2 Potassium (mmol/l) 4.7 + 1.5 3.5 + 0.6* Bicabornate (mmol/l) 13.3 + 3.8 18.1 + 3.9* Albumin (g/dl) 2.7 + 0.4 3.0 + 0.5* Total bilirubin (mg/dl) 15.5 + 10.8 9.1 + 9.9* Aspartate aminotransferases (IU/L) 131.8 + 123.5 75.6 + 56.6* Creatinine kinase (IU/L) 941.4 + 1092.6 367.8 + 454.9* p < 0.05

Organs involvement Thrombocytopenia 78.6 % Acute renal failure 74.2 % Acute hepatitis 65.3 % Hypotension 51.6 % Congestive heart failure 28.2 % Pulmonary hemorrhage 9.1 % ARDS 3.4 %

Outcome Outcome 2 wk 121 Dead 17 Alive 104 Alive 104 Admission Follow up Treatment 2 wk 121 Dead 17 Alive 104 Alive 104 Median follow up time 9 day (4-36)

Mortality rate 1.4 per 100 patient-days Outcome Outcome Admission Follow up Treatment 2 wk 121 Dead 17 Alive 104 Alive 104 Mortality rate 1.4 per 100 patient-days (95%CI: 0.9 - 2.3)

Associated Causes of Death Causes of death N % Pulmonary hemorrhage 8 47.1 Complicated renal failure 3 17.6 Multiple organs failure 3 17.6 ARDS 2 11.8 Irreversible shock 1 5.9

Kaplan-Meier survival estimate 10 40 30 20 0.00 1.00 0.75 0.50 0.25 analysis time (days) 121 104 Probability of survival

Kaplan-Meier survival estimate 10 40 30 20 0.00 1.00 0.75 0.50 0.25 analysis time (days) 121 104 91.4% at 1 week 82.7% at 2 week Probability of survival

Univariated analysis Age (year) < 28 29-48 > 48 Delay time >4 days Previous antibiotic use Hemoptysis Hemorrhagic symptoms Neurological symptoms Tachypnea (resp. rate > 28/min)* Bilateral pulmonary rales* Hypotension (dopamine use)* Oliguria (urine < 400cc./day)*

Univariated analysis Hct < 32%* Wbc counts > 13,000/mm3* Platlet counts < 100,000/mm3 Creatinine > 5 mg/dl* Hyperkalemia (K > 5 mmol/l) * Total bilirubin > 9 mg/dl Aspartate aminotransferase > 80 IU/L* Albumin < 2.9 g/dl* Creatine phosphokinae > 440 IU/L* Modified APACHE II score > 15*

Independent Risk Factors for Death Risks Cox-regression Model Haz. Ratio 95%CI p* Hypotension 10.3 1.3-83.2 0.029 (Need Dopamine) Oliguria (<400 cc/d) 8.8 2.4-31.8 0.001 Hyperkalemia 5.9 1.7-21.0 0.006 Pulmonary rales 5.2 1.4-19.9 0.015 * p-value from partial likely hood ratio test

Conclusions 1. Mortality rate 1.4 per 100 patient-days (95%CI: 0.9-2.3) 2. Overall survival time at 1 week was 91.4% at 2 week was 82.7% 3. Hypotension, oliguria, hyperkalemia and pulmonary rales were the significant independent risk factors for death in leptospirosis.

ขอขอบคุณ โรงพยาบาลขอนแก่น ผู้อำนวยการ แพทย์และเจ้าหน้าที่กลุ่มงานอายุรกรรม เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการ คณะกรรมการวิชาการและวิจัย ศ.พญ. บุญมี สถาปัตยวงศ์ รพ.รามาธิบดี ผู้ป่วยทุกท่านที่ร่วมในการวิจัย สำนักงานสาธารณสุขจังหวัดขอนแก่น ศูนย์วิทยาศาสตร์เขต 6 ขอนแก่น

Suggestions 1. Urine volume record (ml.) 2. Clinical close monitoring in 1st week 3. District hospital : referral indication 3.1 urine < 200 ml./12 hr. or 3.2 pulmonary rales. or 3.3 hypotension 4. Tertiary center 4.1 Early dialysis urine <200 ml/12hr or K > 5 mmol/l 4.2 Early intubation: tachypnea and rales 4.2 ICU care for pulmonary complication 4.3 Intermediate care of leptospirosis

Serovars of Leptospirosis Serovas N (%) L. Sejroe 21 (60.0) L. Bratislava 8 (22.8) L. Bangkoki 3 (8.4) L. Pyrogenes 2 (5.8) L. Copenhageni 1 (2.9) L. Icterohaemorrhagia 1 (2.9) L. Sejroe+L.Bratislava 2 (5.8) L. Sejroe+L.Pyrogenes 1 (2.9) total 35

Antibiotic use in hospital Antibiotic N % PGS 64 52.9 Doxycycline 31 25.6 PGS + Doxycycline 10 8.3 PGS + 3rd cephalosporin 16 13.2 Antibiotic use before admission 59 (48.7 %)

Pulmonary Hemorrhage Frank hemoptysis or bloody fluid in ET with 2 of 3 1. Hct drop > 3% 2. CXR show alveolar infiltration with normal cardiothoracic ratio. 3. No clinical congestive heart failure

Acute Respiratory Distress syndrome 1. No clinical of congestive heart failure: JVP < 4 cm. or CVP<12 cm. 2. Gas index: PO2/FiO2 < 200 3. CXR : diffuse alveolar pattern with normal cardiothoracic ratio. 4. Pw < 18 cm.

Congestive Heart Failure 1. JVP > 5 cm. or CVP > 15 cm. 2. S3 gallop or pulmonary rales 3. CXR : diffuse alveolar pattern cephalization increase cardiothoracic ratio