การรักษาโดยยาในโรคข้อเสื่อม (Medical Management in Osteoarthritis) นพ. ศิรภพ สุวรรณโรจน์ หน่วยโรคข้อและภูมิแพ้ ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

โรคข้อเสื่อม เป็นการเสื่อมสภาพของ articular cartilage และ matrix มีความไม่สมดุลระหว่างการสร้างและทำลาย articular cartilage มีการหนาตัวของกระดูกใต้ชั้นกระดูกอ่อนผิวข้อ และมีกระดูกงอก ที่ข้อที่เกิดการเสื่อม Cytokines (เช่น TNF-, IL-1), proteolytic enzymes (เช่น MMPs, collagenase), nitric oxide, oxygen radical มีส่วนร่วมในพยาธิกำเนิด

การดูแลรักษาโรคข้อเสื่อม 1. การให้ความรู้แก่ผู้ป่วย 2. การรักษาโดยไม่ใช้ยา 3. การรักษาโดยยา 4. การผ่าตัด

การให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วย อธิบายเกี่ยวกับโรคและจุดหมายในการรักษา ลด / ควบคุมน้ำหนัก หลีกเลี่ยงการทำงาน ใช้ข้อมาก ๆ ลดการนั่งพับเพียง ขัดสมาธิ นั่งยอง ๆ ออกกำลังกายเพื่อเสริมสร้างความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ ใช้ไม้เท้าช่วยเดิน สวมรองเท้าที่เหมาะสม ในรายที่จำเป็น

Medical Management in Osteoarthritis Symptomatic therapy Short acting Acetaminophen NSAIDs Non-NSAID analgesics

Medical Management in Osteoarthritis Symptomatic therapy Short acting Acetaminophen NSAIDs Non-NSAID analgesics Long (slow) acting IA steroids IA hyaluronic acid Glucosamine, chondrotin Diacererin Avacodo/ soy unsaponificables (ASU) Symptomatic slow-acting drugs for OA (SYSADOA)

Disease modifying osteoarthritis drug (DMOAD) Structure modifying osteoarthritis drug (SMOAD) Symptpmatic slow-acting drugs for osteoarhtritis (SYSADOA)

Symptpmatic slow-acting drugs for osteoarhtritis (SYSADOA) Hyaluronic acid Glucosamine sulfate, chondrotin sulfate Diacerein Avocado/ soybean unsaponifiable Tetracycline : MMP inhibitor Recombinant human superoxide dismultase (rH-SOD) Glycosaminoglycan polysulfuric acid, Glycosaminoglycan-peptide complex, pentosan polysulfate

Acetaminophen 10-20 mg/kg ทุก 4-6 hr. เป็นยาขนานแรกที่แนะนำในผู้ป่วย OA ในการบรรเทาอาการปวด (ACR, EULAR, สมาคมโรคข้อและรูมาติสซั่ม)

NSAIDs Analgesic และ anti-inflammatory effects อาการที่เกิดขึ้นใน OA ส่วนหนึ่งอาจเกิดจาก mild synovitis, หรือ periarticular inflammation ระยะสั้น NSAID ลดอาการปวดได้ดีกว่า placebo ระยะยาว ได้ผลดีกว่า placebo แต่มีปัญหาการติดตามการใช้ยา และ ไม่สามารถใช้ยาได้ติดต่อกันนาน

NSAIDs ไม่มีความแตกต่างกันระหว่าง NSAID แต่ละชนิด (รวมทั้ง COX II inhibitors) การใช้ยาขึ้นกับผู้ป่วย การตอบสนอง และความเหมาะสมด้านอื่นๆ NSAIDs ตัวไหน ? Conventional or specific COX II inhibitor ในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียง ควรเลี่ยงใช้ยา หรือ ใช้ร่วมกับ misoprostol, H2 blocker หรือ PPI / หรือใช้ยา COX II inhibitor

Acetaminophen for OA Towheed TE at al Cochrane Database Syst Rev. 2005 In the placebo-controlled RCT, acetaminophen was shown to be clearly superior to placebo with a similar safety profile. Acetaminophen was less effective overall than NSAIDs in term of pain reduction and global assessment BUT both drugs had similar efficacy in term of improvement in functional status.

Topical Agents Topical NSAID Capsaicin cream บรรเทาอาการปวดและใช้ข้อได้ดี ขึ้นเมื่อเทียบกับ placebo และสามารถลดปริมาณ NSAID ที่กินได้ ไม่มีความแตกต่างระหว่างชนิด ของ topical NSAID Capsaicin cream สารสกัดจากพืชจำพวกพริก ออกฤทธิ์ผ่าน substance P มีการศึกษาใช้ 0.025% cream ได้ผลดีกว่า placebo (ใช้ตัวเดียว หรือร่วมกับ NSAID)

Intra-articular Injection Corticosteroid: triamcinolone, methylprednisolone, hydrocortisone โดยมีฤทธิ์ anti-inflammatory effect Hyaluronic acid

Health status parameters for Knee and Hip OA Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) Index มี 24 คำถาม เป็นที่นิยมใช้ในการวิจัยทางคลินิก มีความน่าเชื่อถือ แม่นยำ สมบูรณ์ ครบถ้วน และไวต่อการเปลี่ยนแปลง Lequesne Index มี 10 คำถาม ให้คะแนน 0, 0.5, 1, 1.5 และ 2 เป็นตัววัดที่ EULAR แนะนำให้ใช้ในงานวิจัย

IA Steroids The Cochrane Reviews (2005) 26 trials (1721 participants) IA steroid vs. placebo At 1 week post inj. : pain reduction & patient global assessment At 2 and 3 weeks post inj. : pain reduction but lack of evidence for functional improvement At 4-24 weeks post inj. : lack of evidence of effect on pain and function

IA Steroids The Cochrane Reviews (2005) IA steroid vs. HA products At 1-4 weeks post inj. : no statistically significant difference Between 5-13 weeks post inj. : HA products were more effective than CS. (WOMAC OA index, Lequesne Index, pain, ROM (flexion), and number of reponsers.)

IA Steroids “The response is rapid, but may not be sustained in the longer term.” คำแนะนำ ใช้เป็นทางเลือกหนึ่งในการรักษา OA knee (ACR, EULAR) ใช้ในข้อที่มี effusion, mild inflammation ไม่แนะนำให้ใช้ใน chronic stable knee pain เจาะข้อดูด synovial fluid ออกมาให้มากที่สุดก่อน ไม่ทำบ่อยกว่า 3 เดือน ต้องแน่ใจว่าไม่มีการติดเชื้อ

IA Steroids Adverse effects Post-injection flare (steroid crystal) Infection Negative effects on cartilage metabolism

IA Hyaluronic acid เป็น glycosaminoglycan ซึ่งเป็นส่วนประกอบใน cartilage metrix สร้างจาก chondrocyte, synoviocyte และ fibroblast เป็น high elastoviscous solution: viscosupplementation Effecacy: effect on pain & inflammation and chondroprotective effect

IA Hyaluronic acid Mechanisms of action High MW formula Hylan G-F 20 half life 8.8 days, injection schedule = weekly x 3 Low MW formula Hyaluronan half life 1.5 days, injection schedule = weekly x 5 Mechanisms of action Rheologic properties Anti-inflammatory effects Anti-nociceptive effect Stimulation of hyaluronic acid production

Therapeutic effect of IA hyaluronic acid - Beneficial effect: Adams (1995), Altman (1998), Huskisson (1999) Brandt (2003) - No benefial effect: Dahlberg (1994), Henderson (1995), Lohanmander (1996) Brandt (2003):  RCT hyaluronan vs. saline. IA saline มี significant improvement i.e. 40% in saline group compared with 58% in HA group (improved > 5 units on WOMAC pain score)

Therapeutic effect of IA hyaluronic acid Update: treatment of osteroarthritis. Chard J. Arthritis Rheum 2002;47(6):686-690 Overall, ...... IA HA being modestly effective in treatment for pain associated with moderate knee OA, and the effect lasts for several months, but saline injections also produce large effect sizes over the same period of time.........

Therapeutic effect of IA hyaluronic acid Recommodation: 1. ใช้ในรายที่ไม่ตอบสนองต่อ non-pharmacologic therapy และการใช้ยาแก้ปวดทั่วไป 2. รายที่มีข้อห้ามในการใช้ NSAID หรือมีผลข้างเคียงต่อการใช้ NSAID (ควรใช้ในรายที่ moderately severe OA) ผลที่ได้คงอยู่ประมาณ 2-6 เดือน

knee: systematic review and meta-analysis. Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of OA of the knee: systematic review and meta-analysis. Arrich J et al. CMAJ 2005; 172 (8) 22 trials from 1159 papers until April 2004 Pain reduction during movement (VAS 100 mm.) - 3.8 mm after 2-6 weeks - 4.3 mm after 10-14 weeks - 7.1 mm after 22-30 weeks This effect was NOT compatible with a clinically “meaningful difference”. (expected to be about 15 mm on the visual analogue scale) No improvement in knee function was observed at any points.

knee: systematic review and meta-analysis. Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of OA of the knee: systematic review and meta-analysis. Arrich J et al. CMAJ 2005; 172 (8) 22 trials from 1159 papers until April 2004 .......IA HA has NOT been proven clinically effective and may be associated with a greater risk of adverse events....

Viscosupplementation for the treatment of OA of the knee. Bellamy N et al. Cochrane Database Syst Rev 2005 Apr Content up to July 2003, and Cochrane Central Register of Controlled Trials. Specialised journals and reference lists of RCTs and pertinent review articles up to April 2004 were handsearched. 63 trials were identified. (37 trials: HA vs. placebo, 9 trials: HA vs. IA steroids, and 5 trials: HA vs. NSAIDs)

Viscosupplementation for the treatment of OA of the knee. Bellamy N et al. Cochrane Database Syst Rev 2005 Apr Main results: The pooled analyses of the effects of HA against placebo controls generally supported the efficacy of this class of intervention. 5-13 week post inj. showed improvement from baseline (11-54% for pain and 9-15% for function) Comparable efficacy was noted against NSAIDs and longer-term benefits were noted in comparisons against IA steroids Overall, the aforementioned analyses support the use of the HA class of products in the treatment of knee OA.

Glucosamine sulfate Chondrotin sulfate เป็นส่วนประกอบของ glycosaminoglycan ใน articular cartilage ใน Europe และ Asia จัดเป็นยา แต่ใน USA และ Canada จัดเป็น food supplement

Glucosamine sulfate Chondrotin sulfate การศึกษาชนิด systematic review และ mata-analysis มีการศึกษาแสดงให้เห็นว่า GS และ CS มีประสิทธิภาพเหนือ placebo และ/หรือ NSAID ในการลดอาการปวด และช่วยให้มีการทำกิจกรรมได้มากขึ้น (Towheed et al 2003, Leeb et al 2000, McAlindon et al 2000) มีการศึกษา ที่แสดงให้เห็นว่า GS มีประสิทธิภาพในการชะลอการทำลายของกระดูกอ่อนผิวข้อ และยาทั้ง 2 ตัว มีประสิทธิภาพในการลดอาการปวดและเพิ่มความสามารถในการทำกิจกรรม (Richy et al 2003)

ข้อสรุปจาก Richy et al; Arch Intern Med 2003;163:1514-1522 1. Oral GS และ CS ประสิทธิภาพในการในการลดอาการปวด ช่วยให้ การทำกิจกรรมและเคลื่อนไหวข้อได้ดีขึ้น เมื่อเปรียบเทียบกับ placebo 2. GS มีประสิทธิภาพในการชะลอการดำเนินของ OA เมื่อเทียบกับ placebo แต่ผลมีน้อยมาก (0.27 มม. ใน 3 ปี) ไม่มีข้อมูลส่วนนี้ที่ ชัดเจนใน CS 3. ข้อมูลประสิทธิภาพของยาทั้งสองเปรียบเทียบกับ placebo ที่มี นัยสำคัญทางคลินิก คือ ประสิทธิภาพในการลดอาการปวดและการช่วย การเคลื่อนไหวของข้อให้ดีขึ้นเท่านั้น

“ Why are clinical trials of glucosamine no longer uniformly positive McAlindon T. Rheum Dis Clin N Am 2003;29: 789-801 …In contrast of earlier industry-funded trials for knee OA, recent studies have generated negative results……….. *** Sponsorship: industry-sponsored vs. independent study *** Differences in products

Glucosamine therapy for treating OA Towheed TE et al, Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18 8 trials with adequate allocation concealment failed to show benefit of glucosamine for pain and WOMAC function. The 20 analysed RCTs found glucosamine favoured placebo with an improvement in pain and function the Lequesne Index. WOMAC pain, function and stiffness outcome DID not reach statistical significance. The results are not uniformly positive….. reasons …unexplained. Rotta preparation, glucosamine was found to be superior for pain, and function using the Lequesne Index. …… (but not WOMAC)

Glucosamine therapy for treating OA Towheed TE et al, Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18 Authuor’s Conclusions: Update 20 trails with 2750 patients; pooled results from studied using non-Rotta preparation or adequate allocation concealment failed to show benefit of glucosamine for pain and WOMAC function. Studies evaluating Rotta preparation show that glucosamine was superior to placebo in the treatment of pain and functional impairment resulting from symptomatic OA. the Lequesne Index. …… (but not WOMAC) WOMAC outcomes of pain, stiffness, and function DID NOT show a superiority of glucosamine over placebo for both Rotta and non-Rotta preparations.

Diacerein ลดการสร้างหรือหลั่ง IL-1 จากเยื่อบุข้อ ลดการทำงานของ IL-1 receptor ที่มีต่อchondrocyte Diacerein vs. tenoxicam in OA hip 288 ราย: ประสิทธิภาพของข้อพอๆ กัน เมื่อประเมินที่เดือนที่ 2 แต่กลุ่มที่ได้ diacerein มีความต้องการยาแก้ปวดมากกว่ากลุ่มที่ได้ tenoxicam การใช้ยาระยะปานกลาง diacerein vs. placebo: diacerein ได้ผลดีกว่า placebo ในการลดอาการปวด การใช้ยาในระยะยาว ใน hip OA เทียบกับ placebo พบว่ายาสามารถชะลอการสูญเสียของความกว้างของช่องข้ออย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (50% vs. placebo 60%; p = 0.036) โดยการวิเคราะห์ข้อมูลพบว่ายาสามารถชะลอการสูญเสียความกว้างของช่องข้อได้ 0.15 มม. ต่อปี แต่อย่างไรก็ตามการศึกษานี้ไม่พบความแตกต่างของอาการที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับ placebo

Herbal therapy for treating OA Little CV et al. Cochrane Database Syst Rev 2005 5 studies (4 different herbs) It was not possible to draw firm conclusions from a single study. 2 combined studies of avocado/ soybean unsaponifiables showed beneficial effects on functional index, pain, intake of NSAIDs and global evaluation. Single studies using willow bark preparation (Reumalex), topical capsaicin and tipi tea, were inconclusive.

ราคายา (รพ. ศรีนครินทร์ ตค. 2548) ราคายา (รพ. ศรีนครินทร์ ตค. 2548) Paracetamol (500) 0.5 บาท Orkelax 1 บาท Tramadol 2.50 บาท Ibuprofen (400 mg) 1 บาท Diclofenac (25 mg) 0.5 บาท Piroxicam (10 mg) 1 บาท Naproxen (250 mg) 3.5 บาท Celecoxib (200 mg) 30 บาท Omeprazole (20 mg) 2 บาท Glucosamine (250 mg) 6 บาท 1,500 mg = 36 บาท / วัน IA hyaluronan 13,300 – 14,985 บาท / ครั้ง

ACR Recommendations for medical management of OA of the hip and knee Education Weight loss Aerobic exercise program Physical therapy ROM, muscle-strengthening exercise Assistive devices for ambulation Patellar tapping Appropriate foot wear Bracing Occupational therapy Assist device for activities of daily living Acetaminophen NSAID (+ misoprostol or PPI) */ ** COX-2 specific NSAID ** Other pure analgesics (tramadol, opioids) IA steroid, IA hyaluronic acid Topical capsaicin, methylsalicylate Arthritis Rheum 2000;43: 1905-1915

/ / * / ** Treatment Level of confidence ACR EULAR Acetaminophen 1B A Pure analgesics NSAIDs (convent.) 1A / * COX II specific Topical NSAID Topical capsaicin Glucosamine Chondrotin IA steroid / ** IA Hyaluronan B Diacerein

การรักษาอื่น ๆ และการรักษาในอนาคต Tetracycline :MMP inhibitor Recombinant human superoxide dismultase (rH-SOD) Glycosaminoglycan polysulfuric acid, Glycosaminoglycan-peptide complex, pentosan polysulfate IA therapy: orgotein, analgesic agents, NSAID, Na pentosan polysulfate Growth factors and cytokine therapies modulation of growth factors (IGF-1, bFBF, และ TGF-) Cytokine inhibitors (IL-1 inhibition, TNF- inhibitors, anti-inflammatory cytokines เช่น IL-4, IL-10 และ IL-13) Nitric oxide synthase inhibitors Cartilage transplantation Genetic therapy

ขอบคุณครับ