การวิพากษ์วรรณกรรมปฐมภูมิ ปฏิบัติการบริบาลเภสัชกรรมผู้ป่วยที่ได้รับยาวาร์ฟาริน แหล่งฝึก: โรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์ การวิพากษ์วรรณกรรมปฐมภูมิ นภาลัย อมรเทพดำรง มหาวิทยาลัยนเรศวร ธราดล โพธิษา มหาวิทยาลัยนเรศวร พะเยา นรุตม์ จารุธรรมโสภณ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation Mark H. Eckman MH et al. Ann Intern Med. 2009;150:73-83

Objective: เพื่อศึกษา cost-effectiveness ของ genotype-guided dosing (CYP2C9*2, CYP2C9*3 และ/หรือ VKORC1) เปรียบเทียบกับ standard warfarin induction ในผู้ป่วย non valvular AF Design: แบบจำลอง Markov state transition decision (28 state) มุมมองการศึกษา ด้านสังคม ระยะเวลาในการศึกษา lifetime การวัดผลลัพธ์ของการศึกษา ด้านประสิทธิผลจะใช้ quality adjusted life-years (QALYs) และ ค่าใช้จ่ายในหน่วย U.S. dollars ปี 2007

ผลการศึกษา จากการจำลอง base case พบว่า genotype-guided dosing ให้ ผลลัพธ์ที่ดีกว่ากลุ่ม standard warfarin induction แต่ก็พบว่ามี ค่าใช้จ่ายสูง โดยรวมแล้วพบส่วนต่างของ cost-effectiveness ของ การทดสอบ ส่วนต่างเมื่อไม่คิด discount จะอยู่ที่ $ 144100 per QALY แต่หากคิด discount rate 3%ต่อปี จะพบว่าส่วนต่างจะอยู่ที่ 171800 per QALY นอกจากนี้พบว่าการทำ genotype จะให้ผล คุ้มค่าก็ต่อเมื่อ สามารถป้องกัน major bleeding ได้ > 32% เมื่อทำ การทดสอบภายในร.พ. มีค่าใช้จ่าย $200 และทราบผลได้ภายใน 24 ชั่วโมง ส่วนการทดสอบที่ศูนย์ทดสอบนอกร.พ. เสียค่าใช้จ่าย $400 และรอผลการทดสอบ 3 วัน จะให้ผลคุ้มค่าก็ต่อเมื่อ สามารถ ป้องกัน major bleeding ได้ > 90%

จากข้อมูลพื้นฐานในปัจจุบันและราคาค่าทดสอบ genotype (ประมาณ $400) พบว่ามีโอกาส 10% ที่การทำ genotype-guided dosing จะคุ้มค่ามี cost-effective (< $50 000 per QALY) โดยความไวของการวิเคราะห์ genetic testing to cost ที่ < $50 000 per QALY นั้นจะต้อง เป็นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงในการเกิด hemorrhage สูงหรือมี เกณฑ์ดังต่อไปนี้คือ ป้องกันการเกิด major bleeding ได้ > 32% , ผลตรวจได้ใน 24 ชั่วโมง และ ค่าใช้จ่าย < $200

Conclusion: พบว่าความสัมพันธ์ของ Warfarin และ genotyping ยังไม่ มี cost effective ในผู้ป่วย nonvalvular atrial fibrillation แต่อาจจะมี cost-effective ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงใน การเกิด hemorrhage ที่เริ่มใช้ warfarin เป็นครั้งแรก Limitation: ยังขาดการศึกษาที่อธิบายผลความสัมพันธ์ระหว่าง ประสิทธิภาพของการทำ genotype guided dosing และ การเกิด major bleeding events แม้ว่าจะมีการศึกษาที่ ให้ผลว่าสามารถลด bleeding ได้แต่ผลก็ไม่มีนัยสำคัยทาง สถิติ

critical appraisal of economic analysis studies (drummond textbook)

peer review impact factor (2007) 15.516

ผู้ทำการวิจัย Mark H. Eckman MD, MS Jonathan Rosand MD, MSc Steven M. Greenberg MD, PhD Brian F. Gage MD, MSc University of Cincinnati Massachusetts General Hospital Washington University in St. Louis

ค่าใช้จ่ายในการศึกษา National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases National Heart Lung and Blood Institute The Foundation for Informed Medical Decision Making National Institutes of Neurological Disorders and Stroke The Deane Institute for Integrative Study of Atrial Fibrillation and Stroke

มีการตั้งคำถามวิจัยที่ชัดเจนและอยู่ในรูปแบบของคำถามที่สามารถตอบได้หรือไม่ to examine the cost-effectiveness of genotype- guided dosing versus standard induction of warfarin therapy for patients with nonvalvular atrial fibrillation societal perspective

2. มีคำอธิบายเกี่ยวกับสิ่งถูกเปรียบเทียบ (comparator) ชัดเจน เพียงพอหรือไม่ ไม่กล่าวถึงรายละเอียดของวิธีการปฏิบัติของ เทคโนโลยีทางการแพทย์ทั้งสองรูปแบบ ควรเปรียบเทียบกับไม่ให้การรักษาหรือไม่ ? ไม่ควรกำหนดสิ่งเปรียบเทียบเป็นไม่ให้การรักษา

3. มีการศึกษายืนยันประสิทธิผล (effectiveness) ของสิ่งที่สนใจ นำประสิทธิผลของสิ่งที่ศึกษามาจากงานวิจัย แบบ randomized controlled clinical trials จำนวน 3 การศึกษา มีการใช้ข้อมูลจากการศึกษา observational study นำผลการศึกษาจากหลายแหล่งในการกำหนด base case value

214 7 215 0.68 (0.22-2.06) Study Pharmacogenetic-based dosing Standard warfarin intiation Risk ratio (95% CI) Major bleeding event (n) Total (n) Total, n Study weight A - 95 1 96 0.39 0.34 (0.01-8.17) B 4 101 5 99 2.33 0.78 (0.22-2.84) C 18 20 0.37 (0.02-2.06) Mata-analysis 214 7 215 0.68 (0.22-2.06)

4. งานวิจัยได้รวบรวมข้อมูลสำคัญด้านต้นทุน 4. งานวิจัยได้รวบรวมข้อมูลสำคัญด้านต้นทุน และผลกระทบของสิ่งที่สนใจศึกษาและ สิ่งเปรียบเทียบไว้เพียงพอหรือไม่

Event Costs (2007 U.S. Dollars) Cost (range) $ CYP2C9 and VKORC1 genotyping 400 (326-570) warfarin (monthly cost) 36.99 LMWH (daily cost) 122.00 INR 5.49 Anticoagulation clinic visit 18.85 Physician office visit 39.03 Initial phase of anticoagulation management genotype-guided dosing 598.22 standard warfarin initiation 198.22 Maintenance phase of anticoagulation management 74.44

Additional procedures Additional inpatient professional cost, $ DRG Mean length of stay,d Additional procedures Additional inpatient professional cost, $ Total Cost, $ Complications involving hospitalization intracerebral hemorrhage 014 5.5 noncontrast CT 42.82 22253 ischemic stroke 22223 subdural hematoma 02 4.4 32787 extracranial bleeding (UGI bleeding event) 174 4.7 UGI endoscopy 121.27 18904

บอกราคา แต่ไม่ได้ระบุราคาต่อหน่อย 5. มีการวัดหรือคำนวณ ต้นทุนและผลกระทบในงานวิจัยในหน่วยที่เหมาะสมหรือไม่ ราคายา (monthly cost) = $ mean length of stay (d) = $ INR Clinic visit complication บอกราคา แต่ไม่ได้ระบุราคาต่อหน่อย

6. มีการกำหนดคุณค่า ของต้นทุนและผลกระทบ เพียงพอ และน่าเชื่อถือหรือไม่ Cost: 2007 US dollar ใช้ค่ามาตรฐานของตลาดในการให้คุณค่า จาก Red book 2007 ผลกระทบที่ทำการศึกษาคือ Clinical symptom from complications Major bleeding Thromboembolism Death

7. มีการปรับต้นทุนและผลกระทบให้เหมาะสมหรือไม่ หากงานวิจัยศึกษาครอบคลุมช่วงเวลาที่ต่างกัน Base case study 69 yrs man until end of life Discount rate 3% ค่าใช้จ่ายจะวัดอยู่ในรูป US dollar ในปี 2007

8. การวิจัยเป็นการวิเคราะห์เชิงเปรียบเทียบในลักษณะ incremental analysis หรือไม่ Incremental cost effectiveness ratio

9. งานวิจัยมีการคำนึงถึงความไม่แน่นอนของข้อมูลต้นทุนและผลกระทบของสิ่งที่สนใจศึกษาและสิ่งเปรียบเทียบหรือไม่

In hospital 200 $ US result within 24 hr efficacy> 32% Send-out 400 $ US Result within 3 day Efficacy >90%

10. ผู้วิจัยได้นำเสนอและอภิปรายผลของการวิจัย เหมาะสมหรือไม่ มีการอภิปรายในประเด็นที่ผู้อ่านงานวิจัยอาจคำนึงถึงหรือไม่ เหมาะสม ผู้วิจัยได้อภิปรายถึงผลการวิจัย และมีการพูดถึง การศึกษาอื่นที่เคยทำการศึกษามาก่อน ซึ่งมี assumption ที่เอน เอียงไปในการทำ genotyping และให้ผล cost-effective Gene variation CYP2C9 พบความผันแปรน้อยในชาวเอเชีย VKORC1 พบความผันแปรมากในชาวเอเชีย โดยจะพบ low-dose warfarin haplotype (85-89%) มากกว่า high-dose warfarin haplotype (10-14%) Further study ติดตามผลนานเป็น 3 เดือน นำผู้ป่วยกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด bleeding เพื่อให้สามารถพิจารณาถึงประสิทธิภาพได้ชัดเจนยิ่งขึ้น

สรุป เชื่อถือได้ การศึกษามีแนวโน้มที่จะ bias ไปทาง genotype-guided dosing แต่ผลการศึกษาก็ไม่ได้แสดง ให้เห็นถึงความคุ้มค่าของวิธีดังกล่าว แต่อย่างไรก็ตามหากผลการศึกษาดังกล่าวให้ผลคุ้มค่า (cost-effectiveness) การนำผลการศึกษามาประยุกต์ใช้ กับประเทศไทยก็อาจจะไม่คุ้มค่าเนื่องจากยังมี เทคโนโลยีทางการแพทย์ที่จะตรวจยีนไม่เพียงพอ รวมทั้งยังปัจจัยด้านยีน และราคา มีความแตกต่างจาก สหรัฐอเมริกา

Thank you

CHADS2 score

Annual Stroke Risk

Patient Related Hemorrhagic Risk HEMORR2HAGES Score Hepatic (1) or renal disease (1) Ethanol use (1) Malignancy (1) Older (age > 75 yr) (1) Reduced platelet count (1) or function (1) Re-bleeding (2) Hypertension, uncontrolled (1) Anemia (1) Genetic factors (1) Elevated risk of fall including neuropsychiatric disease (1) Stroke (1) Patient Related Hemorrhagic Risk

Patient related hemorrhagic risk when on warfarin Score Bleeds per 100 pt-yr 0 1.9 (0.6 - 4.4) 1 2 (1.3 - 4.3) 2 5.3 (3.4 - 8.1) 3 8.4 (4.9 - 13.6) 4 10.4 (5.1 - 18.9) 5 12.3 (5.8 – 23.1)