Hand-Foot-Mouth Disease/ Enterovirus 71 Piyarat Suntarattiwong Queen Sirikit National Institute of Child Health

Enterovirus: viral classification Family Picornaviridae Genus Enterovirus Sub groups   Poliovirus serotypes 1–3 Coxsackie A virus serotypes A1–A22, A24 Coxsackie B virus serotypes B1–B6 Echovirus serotypes 1–9,11–27,29–33 Enterovirus serotypes 68-71

Hand-foot-mouth diseases HFMD พบว่าเกิดจากเชื้อ Enterovirus serotype coxackie A16 มากที่สุด รองลงมาคือ serotype enterovirus 71, coxackie A5,7,9 & 10, coxackie B2 & 5

Enterovirus 71 (EV 71) & HFMD HFMD ที่เกิดจาก EV 71 HFMD EV 71 มีอาการทางสมอง Brain stem encephalitis Encephalitis Aseptic meningitis โรคมือ เท้า ปากสามารถเกิดจากเชื้อเอนเทอโรไวรัสได้หลายสายพันธุ์ ส่วนหนึ่งเกิดจาก EV71 การติดเชื้อ EV71 เองก็มีอาการแสดงหลายแบบ ส่วนหนึ่งจะมีอาการโรคมือ เท้า ปาก และส่วนน้อยมากๆ ก็จะมีอาการทางสมองในรูปแบบต่างๆ ที่รุนแรงที่สุดคือ Brain stem encephalitis

Enterovirus 71 (EV 71) & HFMD HFMD ที่เกิดจากเชื้อซีโรไทพ์ EV 71 พบ neurological disease ร่วมด้วยมากกว่า serotypes อื่นๆ มีรายงานการระบาดรุนแรงและมีผู้เสียชีวิตจากซีโรไทพ์ EV 71 Bulgaria 1975 – 44 deaths Hungary 1978 – 45 deaths Malaysia 1997 – 30 deaths Taiwan 1998 – 78 deaths, 2000 – 25 & 2001 – 26 deaths และมีรายงานการเสียชีวิตจาก HFMD/EV 71 ในประเทศจีน สิงคโปร์ เกาหลี และออสเตรเลีย ประเทศในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้

การสอบสวนโรค HFMD ในไทย ไข้ และ มีตุ่มหลายตุ่มขึ้นในปาก และ มีตุ่มพองใส ขึ้นที่ฝ่ามือ ฝ่าเท้า และก้น ข้อบ่งชี้ที่ต้องส่งตรวจยืนยัน และสอบสวนการระบาดคือ มีความรุนแรงต้องนอนโรงพยาบาล หรือเสียชีวิต มี HFMD เป็นกลุ่มในหมู่บ้าน หรือในโรงเรียน หรือในสถานรับเลี้ยงเด็ก

HFMD caused by EV 71 at QSNICH in 2001 (Viral isolation & serology) งานวิจัยโดยนพ. ทวี โชติพิทยสุนนท์ สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี

อาการทางคลินิก

อาการทางคลินิกของการติดเชื้อ EV 71 80% แสดงอาการเป็นมือเท้าปาก ที่หายได้เอง (self-limiting HFMD, Herpangina, Febrile illness) อาการรุนแรง aseptic meningitis encephalitis (brainstem encephalitis) การอักเสบของก้านสมอง pons & medulla encephalomyelitis acute flaccid paralysis

Skin manifestation: HFMD, Herpes Angina

การวินิจฉัยแยกโรคจาก Herpetic gingivostomatitis

อาการชนิดรุนแรงของผู้ป่วย EV 71 อาการนำคือ HFMD (68%) หรือ herpangina (15%) , อาเจียน, ไข้ เฉลี่ย 3 วันแล้วต่อด้วยอาการ ทางสมองได้แก่ Aseptic meningitis Polio-like paresis Brain-stem encephalitis (90%) Truncal ataxia, myoclonus, intention tremor impaired consciousness sudden cardiovascular collapse

ผู้ป่วยนำเสนอรายที่ 1 : รับไว้ในรพ. เด็ก กันยายน 2551 ผู้ป่วยนำเสนอรายที่ 1 : รับไว้ในรพ. เด็ก กันยายน 2551 เด็กชาย 1 ปี 3 เดือน ไข้ อาเจียน ตุ่มขึ้นที่เท้าสองข้างมา 2 วัน ซึ่งไม่ดีขึ้น (แย่ลง) หลังจากได้รับยาแก้ไข้ แก้คออักเสบ รับไว้สังเกตอาการให้ IV fluid ยาแก้ไข้ และยาปฏิชีวนะ ชนิดฉีด CBC: Hct 31.5% WC 18,750 (N 75, L 21, M 4) plt. 476,000 อาการไม่ดีขึ้น ท้องอืด อาเจียน ซึม รับไว้ตึกผู้ป่วยใน

PE T 39.5 P 104/min RR 42/min BW 8.2 kg HEENT: no intraoral lesion, injected pharynx Heart: normal S1 S2 Lung: clear Abd: mild distention, liver & spleen – neg. Extremity: a few small vesicles & MP rash both soles

Progression 3 hr after admission, he vomited many times Lethargy Develop dyspnea BP 80/50 sat. 89% Rales both lungs He was intubated +pink frothy sputum

He was on ventilator Developed convulsion Tachycardia HR 200-220/min Developed hypotention Inotropic drugs, IVIG were given The patient died after 14 hrs.

Specimen collection Stool: PCR positive for EV 71 Throat swab: negative for EV 71 & others HEV Serum antibody EV 71 = 1:1,536 Cox A10 = 1:12 A16 < 1:4 No second serum

Pulmonary edema

Perivascular cuffing Neuronophagia BRAIN Scattered foci of neuronal necrosis involving cerebellum, midbrain, pons, and spinal cord - Diffuse pulmonary edema and hemorrhage, all lobes of both lungs

EV71 infections: Clinical course Stage 1 : HFMD, herpangina, fever Stage 2 : Encephalomyelitis , polio-like syndrome Headache, vomiting, lethargy, upward gaze, seizure, limb weakness, myoclonic jerk Stage 3 : Cardiopulmonary dysfunction A: Autonomic dysfunction and pulmonary edema Tachycardia, hypertension, profuse sweating, paralytic ileus, leukocytosis, hyperglycemia Tachypnea, hypoxemia, pulmonary edema/ hemorrhage B : Circulatory failure Hypotension, coma, loss of brain stem reflexes Stage 4: Convalescence Apnea, aphagia, neurological sequelae Lin TY et al. CID 34: S52, 2002

การยืนยันการวินิจฉัย การวินิจฉัยทางคลินิก การตรวจยืนยันเชื้อไวรัส ระยะแรก :- น้ำจากตุ่ม และ/หรือ ป้ายในคอ เจาะเลือดครั้งที่ 1 ระยะหลัง 7 วัน :- อุจจาระ และเจาะเลือดครั้งที่ 2 น้ำจากตุ่ม และ/หรือ ป้ายในคอ อุจจาระ: หาเชื้อไวรัสด้วยการเพาะเชื้อไวรัส หรือ พีซีอาร์ เลือด: ดูการเพิ่มขึ้น 4 เท่าของระดับแอนติบอดี

Treatment

Treatment of EV 71 Immune globulin : Antiviral drug: Humoral immune response (Neutralizing antibody) inhibit EV Limited data – IVIG treatment Antiviral drug: Pleconaril – suspended by FDA

Guide to treatment and risk factors 1. Risk factors associated with CNS involvement : • Fever >3 days • Fever > 39℃ • Lethargy • Vomiting • Seizure • Limb weakness  Admit to hospital 2. Risk factors associated with cardiopulmonary failure : • Tachycardia • Hypertension • Leukocytosis • Hyperglycemia Transfer to ICU Early alert clinician  decrease fatality & sequelae Modified from Chang LY et al. Lancet 1999

EV71 infections: Clinical course Stage-based management EV71 infections: Clinical course Stage 1 : HFMD, herpangina, fever Stage 2 : Encephalomyelitis , polio-like syndrome Headache, vomiting, lethargy, upward gaze, seizure, limb weakness, myoclonic jerk Stage 3 : Cardiopulmonary dysfunction A: Autonomic dysfunction and pulmonary edema Tachycardia, hypertension, profuse sweating, paralytic ileus, leukocytosis, hyperglycemia Tachypnea, hypoxemia, pulmonary edema/ hemorrhage B : Circulatory failure Hypotension, coma, loss of brain stem reflexes Stage 4: Convalescence Apnea, aphagia, neurological sequelae

Stage II: Meningoencephalitis Admit to PICU p.r.n. Monitor BP, HR, sugar, ABG, e¯ ,coma scale Intubate patient and provide mechanical ventilator for GCS< 9 or significant IICP or any deterioration signs IVIG:1gm/kg Fluid restriction: 1/2-2/3 maintenance Furosemide for patients with high CVP?? Invasive monitoring: CVP, ABP Consult cardiologist as needed and arrange echocardiography

นำเสนอผู้ป่วย : รับไว้ในร.พ. เด็ก เดือนตุลาคม 2551 เด็กชาย 1 ปี 2 เดือน มีไข้ ไอ และอาเจียน 1 วันก่อนมารพ. สงสัยหอบหืด (เคยหอบมา 1 ครั้ง) PE: T 39.5 ⁰c RR 36/min PR 120/min Mild dehydration, injected pharynx & tonsils Heart & Lungs: rhonchi Abd: WNL Neuro: stiff neck ѳ

มีตุ่มแดงขึ้นที่ขาทั้งสองข้าง Admission diagnosis: bronchitis CBC: Hct 35% WC 23,000 (N85% L15%) Plt. 240,000 IV antibiotics & supportive care Progression: D 2 : ยังคงมีไข้ ไอ และดูซึมลง มีตุ่มแดงขึ้นที่ขาทั้งสองข้าง R/O Dengue fever – repeat CBC: normal platelet count Follow VS: BP170-180/110-100 2 ชม. ถัดมา ผู้ป่วยเกิดอาการหอบเฉียบพลัน เขียว ซึมมาก ย้ายไอ ซี ยู

Treatment & Investigation Respiratory support with HFV Inotropic drugs IVIG CT brain: unremarkable MRI: diffuse meningoencepahlitis with prominent encephalitis in the brain stem

Specimens Stool – PCR + EV 71 Tracheal suction & throat swab – PCR - EV 71 His 3-y-old sister develop mild HFMD The sister’s stool – PCR + EV 71

Serology 1st serum: Entero 71 1:6,144 Cox A10 1: 4 Cox A16 1: 4 2nd serum: Entero 71 1:6,144 Cox A10 1: 24 Cox A16 1: 48

ผู้ป่วยอาการทุเลาก่อนจะให้กลับบ้าน

EV 71 Viral testing & surveillance recommended in: Severe HFMD  need hospitalization Complication : Respiratory, Cardiovascular and Neurologic complication Clusters of HFMD Acute pulmonary edema of unidentified cause

Specimen collection 8 grams of stool in the sterile tube Put in the sealed plastic bag Keep cold (ice packs) PCR Throat swab ( symptoms < 7 days) Paired serum - 14 days apart Antibody- microneutralization test

Control measure A Classroom closure : 2 cases of HFMD in a class Isolation Contact (fecal-oral route) Young children are susceptible Nursery, kindergarten, elementary school A Classroom closure : 2 cases of HFMD in a class A school closure: > 1 class or > 5 cases For 7 days: (5 working days) www.ddc.moph.go.th