Adjunctive Pharmacotherapy In Sepsis นายแพทย์ เฉลิมไทย เอกศิลป์ สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี

Host Response To Sepsis Immune System Coagulation System Endocrine System Autonomic Nervous System

- Antimicrobial therapy - Get rid source of infection Conventional Treatment of Sepsis - Antimicrobial therapy - Get rid source of infection - Respiratory support - Hemodynamic support - Other organ support

Adjunctive Pharmacotherapy “ Aim to modify host response to sepsis ”

Adjunctive Pharmacotherapy In Sepsis RCT/Systematic Review Drugs Result RCT/Systematic Review Endocrine Coagulation Corticosteroid (low dose) Insulin Recombinant activated protein C Anti-thrombin III Tissue factor pathway inhibitor  + 

RCT/Systematic Review Drugs Result RCT/Systematic Review Immune GM-CSF G-CSF Polyclonal IVIG Anti-endotoxin Anti-TNF Interleukin-1-receptor antagonist Prostaglandin,leukotrines inhibitor : Ibuprofen, high dose steroid Bradykinin antagonist Elastase inhibitor Nitric oxide synthase inhibitor  

Adjunctive Pharmacotherpy With Positive Results GM-CSF Polyclonal IVIG Recombinant human activated protein C Insulin Therapy Low dose corticosteroid

Outcomes of Treatment on Severe Sepsis & Septic Shock Indication Mortality (%) NTT** Px gr Control gr Early goal-directed therapy Activated protein C Low dose corticosteroid Low tidal volume ventilation Insulin therapy Severe sepsis and septic shock Severe sepsis at increased risk for death Severe sepsis with > one organ failure Septic shock with adrenal insufficiency Sepsis with ARDS Critically ill surgical patients 33 31 25 53 4.6 49 44 63 40 8 6 7.7 16 10 11 29 **NNT , number need to save one life หมายถึงจำนวนผู้ป่วยที่ให้รักษาเพื่อทำให้รอดชีวิตเพิ่มขึ้น 1 คน Russell JA. N Engl J Med 2006; 335 : 1699-713.

Which are the appropriate adjunctive pharmacotherapies for this patients ?

Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) Action Increase number of neutrophils Enhance chemotaxis and bactericidal activity Increase circulating monocyte and platelet Bilgin K. Pediatrics 2001; 107:36–41.

GM-CSF RCT 60 cases of neonatal sepsis with neutropenia (ANC<1,500) Result - decrease mortality GM-CSF : Placebo = 10% : 30% - increase number of neutrophil, eosinophil,monocyte and platelet - no adverse effects . Bilgin K. Pediatrics 2001; 107:36–41

Polyclonal Intravenous Immunoglobulin (IVIG) Sepsis : endotoxin, exotoxin Action Neutralize toxin Immunoglobulin substitution Reduce pro-inflammatory mediators Increase anti-inflammatory mediators Tugrul S,et al. Crit Care 2002, 6 : 357-362

Polyclonal IVIG Systematic review 27 RCTs N = 492 Reduce overall mortality (RR = 0.64, 95% CI 0.51-0.80) Conclusion: all trials were small and the evidence is insufficient to support a robust conclusion of benefit Alejandroa MM, etal. In The Cochrane Library Issue 2. Oxford : Update Software Ltd ; 2002, 4

Recombinant Human Activated Protein C (rhAPC) Multiorgan dysfunction Sepsis Inflammatory system Coagulation system Micro thrombi Multiorgan dysfunction

Protein C & Activated Protein C

Protein C & Activated Protein C In Sepsis Dysfunction of Protein C-Activated Protein C System Decrease liver PC synthesis Cytokine-induced down-regulation of endothelial thrombomodulin and endothelial PC receptor Decrease free protein S (complement activation) Inhibit APC by plasminogen activator inhibitor-1 and PC inhibitor APC consumption in microthrombotic process Marker of clinical severity and prognosis

PROWESS Study Multicenter, RCT 1,690 adults : severe sepsis with at least one organ dysfunction rhAPC 24 mcg/kg/hr for 96 hrs Bernard GR. N Engl J Med 2001;344:699-709

PROWESS Result significantly higher rate of survival (P=0.006)

Outcomes of PROWESS Decreased mortality 6.1% MR-rhAPC vs Control = 30.8 % vs 24.7 %,P=0.005 Decreased D-dimer and Interleukin-6 Serious bleeding was higher in the rhAPC gr (3.5% vs. 2.0%, P=0.06). Bernard GR. N Eng J Med 2001; 344: 699-709

ภาวะแทรกซ้อนเกิดจาก rhAPC จำนวนผู้ป่วย ( % ) rhAPC Control ภาวะแทรกซ้อนรวม ภาวะเลือดออกรุนแรงรวม เลือดออกในทางเดินอาหาร เลือดออกในช่องท้อง เลือดออกในช่องอก เลือดออกที่ retroperitoneum เลือดออกในสมอง เลือดออกที่ผิวหนังและเนื้อเยื่อ เลือดออกในทางเดินปัสสาวะ ไม่ทราบจุดเลือดออก ภาวะหลอดเลือดอุดตัน 12.5 3.5 1.1 0.4 0.7 0.5 0.2 2.0 12.1 0.1 3.0 Bernard GR. N Eng J Med 2001; 344: 699-709

Indication for rhAPC in Severe Sepsis Septic shock APACHE II ≥ 25 Multiorgan dysfunction Acute respiratory distress syndrome

Contraindication of rhAPC ข้อห้ามใช้ recombinant human activated protein C ใน severe sepsis โดย U.S.regulation ภาวะเลือดออกที่ยังดำเนินอยู่ Hemorrhagic stroke เกิดขึ้นภายใน 3 เดือนที่ผ่านมา การผ่าตัดสมองหรือไขสันหลัง การบาดเจ็บที่ศีรษะที่รุนแรง ภายใน 2 เดือนที่ผ่านมา การบาดเจ็บที่เสี่ยงต่อการเสียเลือดรุนแรง เช่น การบาดเจ็บที่ตับ, ม้าม หรือกระดูกเชิงกราน การคา epidural catheter ก้อนหรือเนื้องอกในสมอง หรือ ภาวะสมองเคลื่อน โดย European regulation ก้อนหรือเนื้องอกของสมอง หรือ ภาวะสมองเคลื่อน กำลังได้ heparin ขนาด ≥ 15 international unit/kg/hr ภาวะเลือดออกง่าย ยกเว้น acute coagulopathy ที่เกิดจาก sepsis แม้จะดีขึ้นหลังการได้รับเกร็ดเลือดเข้มข้น เกร็ดเลือดน้อยกว่า 30,000/มิลลิลิตร ผู้ป่วยอื่นๆ ที่มีความเสี่ยงต่อภาวะเลือดออกรุนแรง ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที่ 13

Clinical trial of rh APC in Pediatric Patients Early stop this trial after recruited ~400 patients No clinical benefit P.Eisenberg.Investigation of the efficacy and safety of drotrecogin alfa in pediatric severe sepsis.Eli Lilly and Company,21 April 2005