Vilasinee Hirunpanich B. Pharm, M.Sc. In Pharm (Pharmacology) Drugs Used in Hyperlipidemia Vilasinee Hirunpanich B. Pharm, M.Sc. In Pharm (Pharmacology)

Hyperlipidemia Hyperlipoproteinemia (cholesterol, Triglyceride, LDL-C ) เป็นสาเหตุหลักในการเกิด atherosclerosis และCoronary artery disease (CAD)

Hyperlipidemia Endothelial injury Thrombosis Atherosclerosis Smooth muscle cell proliferation Macrophage inflammatory/immunologic mechanism

Atherosclerosis Definition Atherosclerosis is a disease which characterized by intimal thickening and lipid deposition. Atherosclerosis เป็นโรคที่เกิดกับ artery wall ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับ การเกิดการทำลายของ endothelial และเกิดการสะสมของไขมันที่เต็มไปด้วย macrophages.

Atherosclerosis

Developmental process of atherosclerosis

Lipoprotein

Lipoprotein Transportation Exogenous pathway Transport of dietary lipids to liver Chylomicrons Endogenous pathway Transport of endogenous synthesized lipids VLDL, IDL, LDL, HDL Transfer lipid between lipoprotein Transport cholesterol back to liver ในตับมีการสังเคราะห์ cholesterol โดยใช้สารตั้งต้นคือ Acetyl CoA และใช้ enzyme ที่เป็น rate limitting step คือ HMG COA redcutase

Exogenous pathway

Endogenous pathway

NCEP III guideline for hyperlipidemia LDL-Cholesterol (mg/dl) <100 Optimal 100-129 Near or above optimal 130-159  Borderline high 160-189  High 190 Very high Total cholesterol (mg/dl) <200 Desirable 200-239                           Borderline high 240 High HDL-Cholesterol (mg/dl) <40 Low 60 High

Type of hyperlipidemia Lipoprotein ที่สูงขึ้น อุบัติการณ์ ระดับ cholesterol ระดับ triglycerides Standing plasma Risk of atherosclerosis I Chylomicron พบน้อยมาก + +++ ใส,มีครีมหนาข้างบน - IIa LDL พบบ่อย ปกติ ใสสีเหลืองทอง สูง IIb LDL+VLDL ขุ่น III IDL พบไม่บ่อย ++ ขุ่นมีครีมข้างบน ปานกลาง IV VLDL ปกติ, + V VLDL+chylomicron ขุ่นมีครีมหนาข้างบน

Xanthoma - close-up

Hypolipidemic drugs

Hypolipidemic drugs Bile Acid Sequestering resins HMG CoA Reductase Inhibitors Fibric Acid Derivatives Nicotinic Acid (Niacin) Probucol

Bile Acid Sequestering Resins Structure

Mechanism of resin Primary action (ที่ลำไส้เล็ก) จับกับ bile acid ใน intestinal และขับออกทางอุจจาระทำให้ลดปริมาณ bile acid ที่ใช้ในการดูดซึม cholesterol Secondary responses (ที่ตับ) เพิ่มการเปลี่ยน cholesterol ไปเป็น bile acid มากขึ้น ระดับ cholesterol ในตับลดลง ตับจึงพยายามเพิ่ม cholesterol โดยการเพิ่ม LDL-C receptor ที่เซลล์ตับ ดังนั้นจึงทำให้ระดับ LDL-C ลดลง แต่อาจมีผลเหนี่ยวนำให้ร่างกายกระตุ้นให้เพิ่มการทำงานของ enzyme HMG CoA reductase activity

Effect on Lipids LDL  15-30% HDL 2-8% TG 10-30%

Toxicity Constipation, bloating (mix with fiber) อาจเพิ่มระดับ TG อาจรบกวนการดูดซึมของ fat soluble vitamin อาจรบกวนการดูดซึมของยาที่มี charge-structure Ex. Digoxin, Iron (Take resin >1h before or >2 h after other drugs)

HMG CoA Reductase Inhibitors (Statin) Structure

Mechanism of Statin Specific competitive inhibitor กับ HMG CoA Reductase Enzyme ซึ่งเป็น rate limiting step ในกระบวนการ cholesterol biosynthesis. ซึ่งตับจะตอบสนองต่อการลดการสังเคราะห์ cholesterol โดยการเพิ่ม LDL receptor ใน liver membrane.

Effect on Lipids LDL 20-40 HDL 5-12% TG  10-30%

The synergism effect of statin and resin

Toxicity อาจมีผลเพิ่ม liver enzyme เช่น aminotransferase (ดังนั้นควรวัดระดับ enzyme ที่เวลา baseline, 2, 4 wks) อาจเพิ่มระดับ Creatine kinase activity (CPK) ซึ่งทำให้เกิด myalgias, muscle tenderness (โดยเฉพาะการใช้ร่วมกับยากลุ่ม cyclosporin, azole antifungal)

Clinical Use Type II hyperlipidemia Experimental and epidermiological studies showed that statins have the benefit effect in the decreasing of the atherosclerosis event.

Fibric acid derivatives (fibrates)

Mediate PPAR-alpha activity

PPAR Receptor (Peroxisome proliferator-activated receptor) 3 major type of PPAR (alpha, gamma, beta/delta) การกระตุ้นที่ PPAR alpha receptor ทำให้เกิดhypolipidemic effect (TG) and increase HDL level (apo A-I) นอกจากนั้นจะลด inflammatory process ( IL-6, fibrinogen, C-reactive protein)

Effect on Lipids LDL 10% HDL 25% TG 40%

Toxicity GI nausea., vomiting, gall stone Skeletal Muscle Myopathy, weakness Liver Increase aminotransferase, alkaline phosphatase Hematologic change Anemia, leukopenia

Clinical Use Type III hyperlipidemia Evidence from experimental and epidemiologic data indicated that fibrates have the benefit effect in the decreasing of the atheromatic plaques.

Niacin structure Nicotinic Acid Nicotinamide

Mechanism of niacin Primary effect กระตุ้น activity ของ lipoprotein lipase enzyme ลดการนำส่ง free fatty acid ไปที่ตับ ลดการสร้าง VLDL particles จากตับ Secondary response ลดระดับ VLDL และ TG ลดระดับ LDL-C เพิ่มระดับ HDL

Effect on lipids LDL 10-20% HDL  15-35% TG 10-40%

Toxicity Dermatology Flushing, pruritus, rash (May involve with PG) GI nausea,vomiting, diarrhea, dyspepsia Skeletal muscle Muscle pain, weakness esp. with statin Hyperuricemia

Clinical use Almost every type of hyperlipidemia (except type I) by using combination with other drugs

Apicimox Similar mechanism to niacin but less side effects

Probucol A potent lipophilic antioxidant

Mechanism of probucol เพิ่มอัตราการกำจัดออกของ LDL จาก plasma

Decrease LDL, cholesterol Effect on lipids Decrease LDL, cholesterol Decrease HDL-C ?

ข้อมูลในการทดลองระบุว่า probucol มีประสิทธิภาพในการป้องกัน LDL oxidation ซึ่งเชื่อว่าเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิด atherosclerosis event

LDL Oxidation

Combination drugs Gemfibrozil+bile acid sequestering resin Statin+resin Niacin+resin Niacin+statin (monitor liver enzyme) Niacin+resin+statin