เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics) อ.ดำรงศักดิ์ เป๊กทอง M.Sc.(Pharmacology) ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร

เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics) เป็นวิชาที่ศึกษาเกี่ยวกับผลทางด้านชีวเคมีและสรีรวิทยา รวมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยา ทั้งในด้านฤทธิ์ในการรักษาและฤทธิ์อันไม่พึงประสงค์ ได้แก่อาการข้างเคียงและพิษของยา

Pharmacodynamics Action & Effect (How?) (What?) Action Effect D + R DR Responses

What does the drug do ? Opium & alcohol ……………….Pain Colchicine…………………………..Gout Salicin………………………………..Fever Castor oil…………..….Constipation

Effect The effect produced by a drug can be measures and expressed only in term of an alteration of some known functions or processes that maintain the existence of the organism. “Agonist-Antagonist”

How does the drug do ? (Mechanism of Action?) Opium & alcohol……………..? Colchicine……………………….…? Salicin…………………………...…..? Castor oil………….………..……..?

กลไกการออกฤทธิ์ (Mechanisms of action) การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (receptor-mediated action) การออกฤทธิ์โดยไม่ผ่านตัวรับ (non-receptor-mediated action)

การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (1) (Receptor-mediated action) Receptor คือ โมเลกุลหรือโครงสร้างที่ทำหน้าที่จับกับยาหรือฮอร์โมนแล้วก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์หรือเอนไซม์ receptor ส่วนใหญ่มีคุณสมบัติเป็นพวกโปรตีน

Receptor ตัวรับ ลักษณะของตัวรับ receptor for transmitter ex. Neurotransmitter, hormone, autacoid, chemokine---> PHYSIOLOGICAL RECEPTOR enzyme ex. HMGCoA Reductase -Statin drug transport protein ex. Na+/K+ ATPase-digitalis structure ex. Tubulin-colchicine

Receptor ตัวรับ Specific ต่อสารสื่อหรือ ยาที่มีโครงสร้างเฉพาะ มี Affinity ต่อสารสื่อหรือยาสูง แรงยึดเหนี่ยวระหว่างยากับตัวรับมักเป็น weak bond ex.Hydrogen bond, Van der Wall’s force, hydrophobic interaction, Ionic bond Agonist ชุดหนึ่ง เมื่อกระตุ้นเนื้อเยื่อหลายชนิด มีลำดับความแรงของสารแต่ละตัวต่างกัน---> “Receptor subtype”

Term Ligand Agonist Antagonist orphan receptor

การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (2) (Receptor-mediated action) Cytoplasmic receptor Protein synthesis-regulating receptors Membrane receptor ion channel receptor Ligand-regulated enzyme receptor G protein-coupled receptor

Cytoplasmic receptor Protein synthesis-regulating receptors ligand ex. Glucocorticoid, minerocorticoid, sex steriod, vitamin D, thyroid hormone bind to DNA-->at Hormone Responsive Element HRE--->transcription--->protein synthesis--->Altered cell function มักแสดงผลช้าและฤทธิ์ของยามักคงอยู่นาน

Protein synthesis-regulating receptors

Membrane receptor 1. ion channel receptor ควบคุมการเปิดปิดของ ion channel โดย 2 กลไกคือ - โดย agonist (ligand-gated channel) ex. Glutamate, Glycine, 5-HT3, GABA, nicotinic receptor - โดยศักย์ไฟฟ้าภายในเซลล์ (voltage-gated channel) ex. Na+, K+, Ca2+ channel การถ่ายทอดสัญญานของ agonist กับ receptor เกิดเร็วมากและสิ้นสุดเร็วเช่นกัน (msec)

Ligand-gated ion channel Nicotinic receptor 5 subunit: 2a, b, d, g Ach จับ 2 molecule Na+ ผ่านเข้า cell depolarization ของ motor end-plate muscle action potential contraction of muscle

Membrane receptor 2. Ligand-regulated enzyme receptor integral protein อยู่นอกเซลล์-receptor domain ภายในเซลล์ Tyrosine kinase domain ทำหน้าที่ phosphorylate target protein (structure or regulatory protein ที่ amino acid ตำแหน่ง tyr) ligand ex. Insulin, Epidermal growth factor EGF, platelet-derived growth factor PDGF, Atrial natriuretic factor ANF

Ligand-regulated enzyme Dimerization Phosphorylation at Tyrosine target protein/enzyme regulation gene glucose uptake amino acid uptake control glycogen and triglyceride metabolism

Membrane receptor 3. G-protein couple receptor พบมากที่สุด ประกอบด้วย receptor domain และส่วนของproteinที่ต้องการ GTP เป็น cofactor (G-protein) receptor domain เป็น protein ขดตัวแบบ 7 alpha helix มี C-terminal อยู่ภายในเซลล์ G-protein : 3 subunits a, b, g G-protein มีความหลากหลาย esp ที่ a - subunit Gs, Gi, Gq, Golf

Membrane receptor 3. G-protein couple receptor Effector ภายในเซลล์ = Adenylyl cyclase (AC) หรือ Phospholipase C/D (PLC,PLD) AC---> สังเคราะห์ cAMP--> activate protein kinase C PLC---> สลาย phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate (PIP2) ได้ inositol triphosphate (IP3) และ diaccylglycerol (DAG) IP3---> Ca2+ release from endoplasmic reticulum DAG--> activate protein kinase C (lipase,glycogen syntase)

G protein-coupled receptor

Effector/signaling Pathway G protein Gs ญ adenyl cyclase ฎ ฏ cAMP several, including ฏ adenyl cyclase ฎ ฏ cAMP Open cardiac K+ channels G protein Gs Gi1, Gi2, Gi3 Receptors for b-adrenergic amines glucagon, histamine, serotonin and many other hormones a-adrenergic amines, acetylcholine (muscarinic), opioids, serotonin, and many others

G protein Receptors for Effector/signaling Pathway Golf odorants (olfactory ญ adenyl cyclase ฎ epithelium ฏ cAMP G0 neurotransmitters Not yet clear in brain (not yet specially identified) Gq Acetylcholine ญ phospholipase C (muscarinic) ฎ ญ IP3, DAG serotonin (5-HT1C), cytoplasmic Ca2+ bombesin and many others Gt1, Gt2 Photon (rhodopsin ญ cCMP and colour opsins PDE ฎ ฏ cGMP in retinal rod and cone cell

ชนิดของ Second messengers cAMP (cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate) Ca2+, DAG และ IP3 cGMP (cyclic guanosine-3’,5’-monophosphate)

cAMP Adenylate cyclase Protein kinase A Phosphodiesterase

Ca2+ และ IP3 PLC (Phospholipase C) PIP2 (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) IP3 (1,4,5-inositol triphosphate) และ DAG (diacylglycerol) Release of Ca2+ from storage Protein kinase C

cGMP พบในเซลล์บางชนิดเท่านั้น เช่นใน intestinal mucosa และ vascular smooth muscle cGMP ถูกสร้างจาก GTP โดยเอนไซม์ guanylyl cyclase กระตุ้นการทำงานของ cGMP-dependent protein kinase

Receptor Up regulation เกิดจากการจับของ receptor กับ antagonist นานๆ Down regulation, Desensitization-->เกิดจากการจับของ receptor กับ agonist นานๆ Mechanism อาจเกิด phosphorylationที่ C-terminal ของ G-protein receptor ทำให้จับกับ agonist ไม่ได้ เกิด receptor mediated endocytosis

Drug action Affinity is the tendency to bind to receptors Efficacy is the relationship between receptor occupancy and the ability to initiate a response at the molecular cellular, tissue or system levels. Intrinsic activity is the capacity of a single drug - receptor complex to evoke a response

Drug-Receptor Interactions (Molecular level) Affinity vs. Efficacy D+R DR response Affinity=k1/k2 Efficacy=k3 k1 k2 k3

Specific Action (เช่น Histamine vs. Alcohol) Potency Biological specificity Chemical specificity Existence of specific antagonist

ยาจะออกฤทธิ์ได้มากหรือน้อยขึ้นอยู่กับ affinity คือ ความชอบของยา หรือฮอร์โมนใน การจับกับ receptors intrinsic activity คือความสามารถ ในการที่จะก่อให้เกิดการ เปลี่ยนแปลงในการ ทำงานของ effectors นั้นๆ ภายหลังจากที่ยา จับกับ receptor

การจำแนกชนิดของยาตาม ลักษณะการจับกับ receptor Agonist Antagonist Partial agonist

Agonist describes binding of a drug to a receptor so activating the receptor to produce molecular and cellular response คือ ยาที่มีความชอบในการจับ receptor และก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลง (มีทั้ง affinity และ intrinsic activity)

Antagonist describes binding of a drug to a receptor that prevents a response to an agonist occurring คือยาที่มีความชอบในการจับกับ receptor แต่จะไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ (มี affinity แต่ไม่มี intrinsic activity) ในภาวะที่มี antagonist อยู่ร่วมกับ agonist antagonist จะยับยั้งการออกฤทธิ์ของ agonist

Partial agonist describes binding of a drug to a receptor producing relatively ineffective response คือ ยาที่จับกับ receptor ได้ แต่ให้ผลในการ ตอบสนอง น้อยกว่า agonist กล่าวคือ มี maximum effect น้อยกว่า agonist

Antagonist inhibition Competitive inhibition: แย่งจับที่ receptor เดียวกันกับ agonist, maximum effect ไม่เปลี่ยน Non-competitive inhibition: แย่งจับ receptor คนละตำแหน่งกับ agonist, maximum effect ลดลง

Competitive inhibition

Non-competitive inhibition

การออกฤทธิ์ของยาโดยไม่ผ่าน receptor (Non-receptor-mediated action) ออกฤทธิ์โดยการจับโดยตรงกับโมเลกุล หรือ ions ต่างๆ หรือออกฤทธิ์โดยอาศัยคุณสมบัติ ทางกายภาพของตัวยาเอง

For example ยาลดกรดซึ่งมีคุณสมบัติเป็นด่าง ออกฤทธิ์โดยการ neutralize กรดในกระเพาะอาหาร mannitol ทำให้เกิดการเพิ่ม osmolarity ของของเหลวในร่างกาย e.g. diuresis, catharsis, decrease cerebral edema

ค่าที่แสดงความปลอดภัยของยา ค่าดัชนีในการรักษา (therapeutic index, TI) ค่าความปลอดภัยในการใช้ยา (standard margin of safety, SMS) พิษของยา ค่าที่แสดงความเป็นพิษของยา คือ Median lethal dose (LD50)

Therapeutic Index TI = TD50 ED50 TD50 (median toxic dose)หรือ LD50 = ขนาดยาที่ทำให้เกิดพิษหรือเสียชีวิตร้อยละ 50 ED50 (median effective dose) = ขนาดยาที่ให้ผลในการรักษาร้อยละ 50 ของผู้ที่ได้รับยา

Standard margin of safety SMS = (TD1- ED99) X 100 ED99 TD1 = ขนาดยาที่ทำให้เกิดอาการพิษร้อยละ 1 ED99 = ขนาดยาที่ให้ผลการรักษาร้อยละ 99

Drug interaction Pharmacokinetic interaction Pharmacodynamic interaction Physiological synergism Pharmaceutical interaction

Drug interaction Result in Additive 1+1=2 ex. histamine+Ach ขยายหลอดเลือด Synergism 1+1>2 ex. alcohol+barbiturate Potentiation 1+0=2 ex. CCl4+isoproterinol Antagonism

Tolerance: การตอบสนองของยามีความแรงลดลง metabolic tolerance down regulation of receptor behavioral adaptation Drug dependence, withdrawal symptom physical dependence psychological dependence Cross tolerance and cross dependence