Thyroid Function Test by Crisana Kanjanahirun

Thyroid Function Test • Basic knowledge • Nonthyroidal illness • Drugs and thyroid function • Difficult problems

TFT 4 categories • In vitro test … T3 T4 TSH antibody etc. • In vivo test … RAIU, thyroid scan, U/S • Metabolism study … BMR, PBI • Invasive … biopsy.

Basal metabolic rate (BMR) “principle : hyperthyroid O2 consumption ” Radioactive iodine uptake (RAIU) “oral 131I 4 hr. 24 hr. evaluate evaluate Hyperthyrodism … uptake (24 hr) > 60% or uptake (4 hr) > uptake (24 hr) Hypothyroidism … uptake (24 hr) < 20%

Thyroid suppression test Normal : RAIU (before) T3 RAIU (after) - 50% baseline - uptake < 20% Thyrotoxicosis : RAIU (before) T3 RAIU (after) - < 50% baseline Thyroid scan - Hot nodule < 1% cancer - Warm nodule 5% cancer - Cold nodule 20% cancer

Ultrasound Thyroid biopsy - Solid … 12.5 - 32% cancer Solid VS Cystic - Solid … 12.5 - 32% cancer - Cystic < 4 cm … 1 - 2% cancer Thyroid biopsy Find needle

TT4, TT3 TBG TBG • pregnancy • androgen replacement • oral estrogen • chronic liver disease • chronic active hepatitis • active acromegaly • acute intermittent porphyria • serious systemic illness • AIDS • low proteinemia • genetic • glucocorticoid • genetic

FT4 • Indirect (two test / two tube) FT4 index = TT4 X T3 resin uptake • Direct (one test / one tube) FT4 kits • Direct absolute equilibrium dialysis “gold standard”

• FT4I (or free thyroxin index, FTI) T3 resin uptake 125IT3 125IT3 125IT3 125IT3 T 125IT3 B 125IT3 G 125IT3 125IT3 T3 uptake œ 1 TBG resin

T4 + TBG k T4 • TBG k = equilibrium constant k = T4 • TBG (T4) (TBG) T4k = T4 • TBG = T4 • TBG X 1 TBG TBG • • • T4 • TBG = TT4 1 = T3 resin uptake TBG • • • T4k = TT4 X T3 resin uptake FTI = TT4 X T3 resin uptake

Correlation FT4 (dialysis) VS FTI X 10-2 g/100 ml 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 5 10 15 20 25 30 Free Thyroxine Index Free thyroxine in Serum

Condition Equilibrium FT4 dialysis Euthyroid N N Hyperthyroid Hypothyroid Thyroid binding globulin เพิ่มขึ้น N N Thyroid binding globulin ลดลง N N Non - thyroidal illness N Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia N Thyroid hormone autoantibody N

TSH 1st gen. 2nd gen. 3rd gen. 4th gen. 4 generations assay 1st gen. 2nd gen. 3rd gen. 4th gen. Methods RIA IRMA, EIMA Mod. ICMA ECMA Sandwich ELISA Value 0.5 0.05 0.005 0.0005 (microU/ml) Clinical use 1hypothyroid thyrotoxicosis thyrotoxicosis thyrotoxicosis VS VS VS VS normal normal normal NTIS

TFT for diagnosis ? Thyrotoxicosis / 1st step : hyperthyrodism : FT3 , FT4 , TSH / 2nd step : order of choices : FT3, TSH or FT4, TSH / 3rd step : T3 toxicosis VS T4 toxicosis Thailand T3 toxicosis >> T4 toxicosis / 4th step : one best : FT3, TSH / 5th step : if FT3 unrealible : FT3, FT4, TSH

? Hypothyroid / 1st step : primary hypothyroid FT4 , TSH secondary hypothyroid FT4 , TSH normal or / 2nd step : FT3 unrealible in setting of hypothyroid false negative : initially hypothyroidism false positive : nonthyroidal illness / 3rd step : one best : FT4, TSH

TFT for follow up • thyrotoxicosis : thyroid hormone FT3 / FT4 • hypothyroid : FT4, TSH

Difficult conditions 1. Euthyroid hyperthyroxinemia 1.1 TBP “thyroid hormone in euthyroid” 1.1 TBP - mostly TBG pregnancy, oral estrogen chronic active hepatitis acute intermittent porphyria AIDS, genetic - TTR, albumin “familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia” • mutation of albumin gene., AD. • T4 , FTI (• • • T3 resin uptake normal) FT4 (analog) T3 normal

1.2 peripheral resistance to thyroid hormone (RTH) - impaired tissue responsiveness to thyroid hormone - characteristic TFT FT4 FT3 TSH - doses of thyroid hormone required to suppress TSH and produce metabolic effects on peripheral tissue are higher than normal - incidence : - probably 1 case per 50,000 live births - > 600 known cases

1.3 Hyperthyroxinemia of acute psychiatric illness FT3 FT4 in psychiatric ward ~ 10 - 20% no treatment recovery 1 - 2 Wk. 1.4 Hyperthyroxinemia of acute medical illness FT4 , FT3 , • • • inhibit convertion

1.5 Antithyroid hormone antibody T3 antibody / T4 antibody TH , 1.6 Hyperthyroxinemia in hyperemesis gravidarum 1st trimester hCG + TSH recepter 1.7 Drug, related hyperthyroxinemia amphetamine, heroin, methadone, amiodarone

1.8 Transient Hyperthyroxinemia in neuro - symptomatic hyponatremia patient 22 patients (hypo Na+) 12 pt (gr 1) 10 pt (gr 2) (neurologic manifestration) (without neurologic manifactration) (x Na 116 + 1.6) (x Na 121.6 + 0.3) x TT4 13.8 + 1 (6.4 - 12.5) x TT4 normal x FT4I 6.2 + 0.8 (2.7 - 6.0) x FT4I normal

Total T4, g/dL FT4I, Units Group 1 Group 2 20 P < .001 8 P < .02 10 6 4 2 0 0 Initial late Initial late Total T4, g/dL FT4I, Units

Total T3, ng/dL FT3I, Units Group 1 Group 2 200 10 200 10 P < .001 8 P < .02 100 6 4 2 0 0 Initial late Initial late Total T3, ng/dL FT3I, Units

- Mean and SE circulating thyroid hormone levels in hyponatremic patients with and without neurologic manifestations (groups 1 and 2, repectively). Initial values were determined when patients were hyponatremic ; late values were determined when plasma sodium value had returned to normal and patients were free of neurologic manifestations. These late values are means of eight of 12 patients constituting group 1. Shaded zones on scales represent normal ranges; T4, thyroxine; T3, triiodothyronine; FT3I and FT4I, free T3 and T4 fractrion indexes, respectively (see text for computation).

3. Drugs and thyroid hormone 4. Pregnancy 2. Nonthyroidal illness 3. Drugs and thyroid hormone 4. Pregnancy - TBG TT4, TT3, TT4 < 22 g/dl, TT3 < 350 ng/dl - TSH in 1st, 2nd trimester • • • hCG - FT4 in 2nd, 3rd trimester • TBG TT4 , FT4 • placental type III deiodinase T4 inactive rT3 • T4 ผ่าน placenta • iodine renal clearance - FT4 in 1st trimeter ? ( if FTI)

Sick euthyroid syndrome - “abnormal TFT in serious ill patient not caused by primary thyroid or pituitary function” - up to 70% of hospitalized patient - Evidence suggests that these patients may not really be euthyroid, especially at the tissue level. - Nonthyroidal illness syndrome (NTIS)

Physiology of thyroid hormone Thyroid gland X 1 X 20 T3 5-- deiodinase T4 TBP 5 - deiodinase rT3 T2

Types of abnormalities Low T3 (Low T3 syndrome) Low T3, Low T4 (Low T4 syndrome) Low T3, Low T4, Low TSH Low T4, High TSH High T4, Low T3

Low T3 • most commonly in NTI • T3 level fall rapidly within 30 minutes to 24 hours of onset of illness • rT3 , TT4, FT4, TSH are usually normal • due to a decrease in T4 conversion to T3 • measurement of rT3 alone is not helpful in diagnosing hypothyrodism in patients with NTI • no elevation of rT3 : renal failure, chronic hepatitis, AIDS

Low T3 and Low T4 • In patients who are moderately ill, low T3 level are accompanied by low T4 • up to 20% of patients treated in ICU. • FT4 level are usually normal but may be decreased in patients treated with DA, corticosteroid • TSH levels may also be normal to low • mechanism - deficiency of TBG - presence of thyroid hormone binding inhibitor

Low TSH, Low T3 and Low T4 • occurs in patients with the most severe NTI • Most of patients have TSH at “low normal” (But may be undetectable in some, even when 3rd generation assays are used) • Altered pituitary or hypothalamic responsiveness to circulating thyroid hormone level • During the recovery, TSH return to normal or may even rise transiently before returning to normal.

Diagnosis and Management Low total T3 Normal T4 and TSH Low T4 and Low T4 and low TSH Low T4 and normal TSH TSH > 20 U/ml Low T4 and TSH < 20 U/ml No further intervention Start thyroid hormone Check cortisol Repeat thyroid function replacement therapy LH, FSH, prolactin tests when illness resolves High cortisol, prolactin ; low LH, FSH Low cortisol, LH, FSH, prolactin Normal pituiary response to stress. Probable hypopituitarism. Start glucocorticoid No intervention. Repeat T4, T3 TSH tests and thyroid hormone replacement therapy. when illness resolves Reevalluate when patient recovers

Hypothyroxinemia in Critical ill patients as a Predictor of High Mortality 50 40 30 31 34 20 10 8 14 10 1 < 3.0 3-5.0 5-7 7-10 10-12 > 12 Low Normal High Total T4, g/dL - Incidence of initial thyroxine (T4) levels. Incidence, %

100 80 84 60 40 50 20 23 7 11 0 < 3.0 3-5.0 5-7 7-10 10-12 > 12 Low Normal High Total T4, g/dL - Mortality VS initial thyroxine (T4) levels. Mortality, %

Drugs and Thyroid Function 1. Drugs affecting the secretion of TSH. 2. Drugs affecting the secretion of thyroid hormone 2.1 Drugs that cause hypothyroidism 2.2 Drugs that cause hyperthyroidism 3. Drugs affecting T4 absorption.

4. Drugs affecting T4 and T3 transport in serum 4.1 Increases in serum TBG concentrations 4.2 Decreases in serum TBG concentrations 4.3 Inhibition of the binding of T4 and T3 to TBG 5. Drugs that after T4 and T3 metabolism 5.1 Increased hepatic metabolism 5.2 Decreased T4 - 5-- deiodinase activity 6. Thyroid dysfunction caused by cytokines.

1. Drugs affecting the secretion of TSH. • Dopamine (1 g/kg/min) • Glucocorticoid (dexamethasone > 5 mg/day or hydrocortisone > 100 mg/day) • Octreotide (> 100 g/day)

2. Drugs affecting the secretion of thyroid hormone • Lithium … - goiter > 50% - subclinical hypothyroidism > 20% - overt hypothyrodism > 20% • Iodine, Iodine containing organic compound * Amiodarone *

Thyroxine I I NH2 HO O CH2 CH COOH I I Triiodothyronine I Amiodarone O I C2H5 C O CH2 CH2N O C4Hg I C2H5

Amiodarone induced hypothyroidism - Wolff - Chaikoff effect - Preexisting thyroid antibodies - Other factors eg. baseline TSH level , family history of thyroid disease, sufficient iodine intake area Amiodarone induced hyperthyroidism - Type I : iodine excess (iodine induced thyrotoxicosis) iodine deficiency area, autonomous function - Type II : thyroiditis

Type I (iodine excess ) Type II (thyroiditis) Amiodarone induced hyperthyroidism Type I (iodine excess ) Type II (thyroiditis) Family hx of thyroid dz common none Goiter nodular small or none Thyroid RAIU or N Treatment PTU, MMI steroid

3. Drugs affecting T4 absorption. - Cholestyramine, Aluminium hydroxide, Ferrous sulfate, Sucralfate, Cholestipol - In people with normal thyroid function are receiving drugs that decrease T4 absorption do not have abnormal TFT. - In patients who are dependent on exogenous T4, drugs that decrease T4 absorption may induce hypothyroidism - minimized by take T4 and the other drug several hours apart

4. Drugs affecting T4 and T3 transport in serum 4.1 Increased serum TBG concentrations Estrogen, Tamoxifen, Heroin, Methadone, Mitotane, Fluorouracil 4.2 Decreases serum TBG concentrations Androgen, Anabolic steroid (eg. Danazol) Glucocorticoid, Slow - release nicotinic acid. 4.3 Displacement from protein binding site Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid, Salicylates

5. Drugs that after T4 and T3 metabolism 5.1 Increased hepatic metabolism Phenobarbital Rifampicin Phenytoin Carbamazepine 5.2 Decreased T4 - 5-- deiodinase activity Propylthiouracil Amiodarone - adrenergic antagonist drugs Glucocorticoids 6. Cytokines : Interferon alfa, Interleukin - 2

Difficult problems ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบว่า ผู้ป่วยรายที่ 1 ผู้ป่วยหญิง อายุ 30 ปี บ้านอยู่กรุงเทพ ฯ มาตรวจด้วยสังเกตว่าคอโตมา 1 ปี ตรวจร่างกาย ชีพจร 80 ครั้ง/นาที ความดันโลหิต 120/80 มม.ปรอท ไม่มี tremor ไม่พบว่ามี lid lag ต่อมธัยรอยด์โต 30 กรัม ไม่มี bruit ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบว่า FT4 = 2.8 (ค่าปกติ 0.8 - 2.0 ng/dl) FT3 = 5.5 (ค่าปกติ 1.6 - 4.5 pg/ml) TSH = 2.0 (ค่าปกติ 0.3 - 4.1 IU/ml)

ผู้ป่วยรายที่ 2 ผู้ป่วยรายที่ 3 ผู้ป่วยหญิง อายุ 35 ปี มาตรวจเรื่องเหนื่อยและใจสั่น ตรวจร่างกายต่อมธัยรอยด์ขนาดปกติ ชีพจร 80 ครั้ง/นาที มือสั่นเล็กน้อย ไม่มี lid lag ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : T4 = 18.0 (ค่าปกติ 5 - 12 g/dl) FT4 = 1.5 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) T3 = 210 (ค่าปกติ 60 - 180 ng/dl) ผู้ป่วยรายที่ 3 ผู้ป่วยชาย อายุ 35 ปี มาด้วยความเหนื่อย ใจสั่น มือสั่น ตรวจพบชีพจร 120 ครั้ง/นาที มี tremor มี lid lag ต่อมธัยรอยด์โต 3 เท่า ฟังได้ bruit ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : T4 = 10 (ค่าปกติ 5 - 12 g/dl) FT4 = 1.6 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl)

ผู้ป่วยรายที่ 4 ผู้ป่วยรายที่ 5 ผู้ป่วยชาย อายุ 25 ปี มาตรวจด้วย congestive heart failure ตรวจพบว่าเป็น mitral stenosis และ mitral regurgitation จาก rheumatic heart disease หัวใจเต้น 120 ครั้ง/นาที เป็นแบบ irregularly irregular ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : FT4 = 2.5 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) FT3 = 0.8 (ค่าปกติ 1.5 - 3.6 pg/dl) ผู้ป่วยรายที่ 5 ผู้ป่วยหญิง อายุ 70 ปี มีต่อมธัยรอยด์โตมา 30 ปี เริ่มมีอาการน้ำหนักลด ใจสั่นมา 5 - 6 เดือน ตรวจพบว่า ผู้ป่วยผอมมาก ลักษณะ cachexia หอบเหนื่อย มี acute pulmonary edema ชีพจร 140 ครั้ง/นาที เป็น atrial fibrillation มีตัวเหลือง ตาเหลือง และซึม ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : FT4 = 3.0 (ค่าปกติ 0.8 - 2.0 ng/dl) FT3 = 3.0 (ค่าปกติ 1.5 - 3.6 pg/dl)

ผู้ป่วยรายที่ 6 ผู้ป่วยรายที่ 7 ผู้ป่วยชาย อายุ 50 ปี เป็น nephrotic syndrome มีอาการเหนื่อย หอบ เนื่องจากมี renal failure ทำให้มี congestive heart failure ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : T4 = 10.0 (ค่าปกติ 5 - 12 g/dl) FT4 = 4.0 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) T3 = 160 (ค่าปกติ 60 - 180 ng/dl) ผู้ป่วยรายที่ 7 ผู้ป่วยหญิง อายุ 30 ปี ตั้งครรภ์ได้ 8 เดือน มีอาการเหนื่อย ใจสั่น ต่อมธัยรอยด์โต 25 กรัม ชีพจร 100 ครั้ง/นาที ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : T4 = 20.0 (ค่าปกติ 5 - 12 g/dl) FT4 = 1.8 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) T3 = 320 (ค่าปกติ 60 - 180 ng/dl)

ผู้ป่วยรายที่ 8 ผู้ป่วยรายที่ 9 ผู้ป่วยหญิง อายุ 60 ปี มีประวัติตกเลือดหลังคลอดเมื่อ 20 ปีก่อน หลังจากนั้นไม่มีประจำเดือน ไม่มีน้ำนม มาด้วยอ่อนเพลีย ตรวจชีพจร 60 ครั้ง/นาที ความดันโลหิต 90 มม.ปรอท ผมแห้ง ผิวหนังแห้ง ท่าทางเชื่องช้า ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : FT4 = 0.4 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) TSH = 2.0 (ค่าปกติ 0.3 - 4.1 IU/ml) ผู้ป่วยรายที่ 9 ผู้ป่วยมาด้วยเรื่องไข้ ไม่รู้สึกตัว วินิจฉัยว่าเป็นมาลาเรีย มีโรคแทรกซ้อน โดยมี pulmonary edema เนื่องจากมีอาการซึมมาก แพทย์ได้สั่งตรวจระดับ thyroid hormone ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : FT4 = 0.2 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) FT3 = 0.3 (ค่าปกติ 1.5 - 3.6 pg/ml) TSH = 0.3 (ค่าปกติ 0.3 - 3.6 IU/ml)

ผู้ป่วยรายที่ 10 ผู้ป่วยรายที่ 11 ผู้ป่วยหญิง อายุ 25 ปี มาตรวจด้วยเรื่องต่อมธัยรอยด์โต ไม่มีอาการผิดปกติ ชีพจร 70 ครั้ง/นาที มือไม่สั่น ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : Total T4 = 18 (ค่าปกติ 5 - 12 g%) FT4 = 2.5 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) Total T3 = 100 (ค่าปกติ 60 - 180 ng/dl) ผู้ป่วยรายที่ 11 ผู้ป่วยชาย อายุ 55 ปี มีประวัติน้ำหนักลด 10 กิโลกรัม ในเวลา 3 เดือน เหนื่อย ใจสั่น ขี้ร้อน หงุดหงิด ปัสสาวะบ่อย ตรวจร่างกาย ชีพจร 100 ครั้ง/นาที ต่อมธัยรอยด์ขนาดปกติ การตรวจร่างกายอื่น ๆ อยู่ในเกณฑ์ปกติ แพทย์ผู้รักษาได้ทำการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อหาสาเหตุของน้ำหนักลด ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : fasting plasma glucose 350 mg% T4 = 10.0 (ค่าปกติ 5 - 12 g/dl) T3 = 40 (ค่าปกติ 60 - 180 ng/dl)

ผู้ป่วยรายที่ 12 ผู้ป่วยรายที่ 13 ผู้ป่วยชาย อายุ 30 ปี ได้รับการวินิจฉัยว่า เป็น AIDS เนื่องจากมีน้ำหนักลดมาก แพทย์จึงส่งตรวจระดับธัยรอยด์ฮอร์โมน ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : T4 = 15 (ค่าปกติ 5.5 - 12 g/dl) T3 = 220 (ค่าปกติ 60 - 180 ng/dl) ผู้ป่วยรายที่ 13 ผู้ป่วยชาย อายุ 40 ปี เป็นต่อมธัยรอยด์แบบไม่เป็นพิษชนิด colloid goiter ได้รับยา Na - l - thyroxin 0.2 มก./วัน มานาน 1 ปี ตรวจระดับฮอร์โมนในขณะรับประทานยา : FT4 = 1.5 (ค่าปกติ 0.8 - 1.8 ng/dl) TSH = 0.15 (ค่าปกติ 0.3 - 4.1 IU/ml)

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : ผู้ป่วยรายที่ 14 ผู้ป่วยหญิงไทย อายุ 25 ปี รับไว้ในแผนกจิตเวชเรื่อง manic depressive disorder แพทย์ได้ตรวจระดับธัยรอยด์ฮอร์โมน พบว่า FT3 = 4.6 (ค่าปกติ 1.5 - 3.6 pg/ml) ตรวจร่างกายแรกรับ ผู้ป่วยกระสับกระส่ายมาก ชีพจร 120 ครั้ง/นาที ต่อมธัยรอยด์ไม่โต ไม่พบว่ามี eye signs ผู้ป่วยรายที่ 15 ผู้ป่วยหญิง อายุ 25 ปี เป็นต่อมธัยรอยด์เป็นพิษ รักษามา 2 ปี หยุดยามานาน 6 เดือน ตรวจพบชีพจร 90 ครั้ง/นาที ไม่มีมือสั่น ไม่มี lid lag ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ : FT3 = 3.5 (ค่าปกติ 1.5 - 3.6 pg/ml) TSH = 0.01 (ค่าปกติ 0.3 - 4.1 IU/ml)