สถานการณ์การดื้อยาต้านไวรัสในปัจจุบัน (ARV Resistance Surveillance ) พญ.พัชรี ขันติพงษ์ โรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์ 18 พฤศจิกายน 2551

Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) ลดอัตราการเจ็บป่วยและอัตราตาย คุณภาพชีวิตดีขึ้น ขณะเดียวกันการใช้ HAART อย่างแพร่หลายมีผลทำให้มีการแพร่ระบาดของเชื้อไวรัสเอชไอวีชนิดดื้อยา ถ้า... -over the past 10 years, the world has witnessed one of the MOST significant chronic disease INTERVENTIONS ever seen – that of highly active antiretroviral therapy (HAART) for HIV infection. -morbidity and mortality have plummeted in Canada and other areas of the world where there is unrestricted access to these drugs…..and HIV/AIDS has transformed from almost certain death to, at least for those receiving treatment, a long-term, manageable disease, with a potentially normal life expectancy. According to recent National HIV prevalence and incidence estimates, there were an estimated 58000 people in Canada living with HIV as of the year 2005, with approximately 2500 new cases being reported to the National HIV surveillance system annually. In conjunction with the widespread use of HAART, this can lead to the transmission of drug-resistant virus from individuals under treatment. 2

การเข้าถึงยาต้านไวรัส ประเทศไทยมีโครงการสนับสนุนยาต้านไวรัส 2535 AZT mono-therapy 2538 Dual therapy AZT+ddI, AZT+ddC 2540 Triple therapy โดยทำเป็นแบบวิจัย 2543 Access to Care (ATC1-2) 2547 National Access to Antiretroviral Program for PHA (NAPHA) 2549 National AIDS Program

ARV Resistance การดื้อต่อยาต้านไวรัสเกิดขึ้นได้อย่างไร กลายพันธุ์ตามธรรมชาติระหว่างการเพิ่มจำนวน(หมื่นล้านอนุภาคต่อวัน 1/1000หรือ 10ล้านกลายพันธุ์ และเกิดการดื้อยาได้) ระดับยาต้านไวรัสไม่เพียงพอที่จะยับยั้งการเพิ่มจำนวน การขาดยา (poor Adherence) การดูดซึมยาไม่ดี (Absorption) ประสิทธิภาพของยาไม่เพียงพอ (Lack of potency of the regimen) รับประทานยาอื่นที่มีการรบกวนระดับของยาต้านไวรัส ((Drug interaction)

HIV DR ป้องกันได้ไหม ป้องกันไม่ได้ทั้งหมด เพราะเอชไอวีกลายพันธุ์ได้ง่าย และการรักษายังเป็นการรักษาตลอดชีวิต

จะลดการเกิด เชื้อเอชไอวีดื้อยาได้อย่างไร สั่งยาให้เหมาะสมและใช้ให้ถูกต้อง ยามีคุณภาพและไม่ขาด การเข้าถึงยา และ Adherence มีการเฝ้าระวังและติดตาม HIVDR

HIV Drug Resistance Primary resistance การดื้อยาต้านไวรัสในรายที่ Prevention Primary resistance การดื้อยาต้านไวรัสในรายที่ ไม่เคยได้ยาต้านมาก่อน Secondary resistance การดื้อยาต้านไวรัสที่เกิดขึ้น ขณะที่ได้ยาต้านแล้ว สายพันธุ์ดื้อยา Adherence

Secondary versus Primary (Transmitted) Drug Resistance Failing Therapy Rx Secondary DR Rx HIV+ person not on treatment HIV Drug resistance comes about in 2 ways. Secondary drug resistance comes about as a result of treatment therapy Primary resistance comes about through the transmission of the HIV resistant virus to another person. The monitoring and prevention of primary drug resistance is a public health issue in which prevention and early identification become essential interventions. Primary DR WT Wild Type Virus Drug Resistant Virus 8

7/305 (2%) had baseline ARV-DR ARV resistance among ARV-naïve persons with recent HIV infection in Thailand Evaluate ARV-DR 2003-2006 7/305 (2%) had baseline ARV-DR Contract tracing: all sexual partners prior ARV Rx failure and low (<75%) ARV adherence Apisarnthanarak A. et al HIV Medicine vol9.no5,May 2008 pp.322-325

Primary HIV Drug Resistance สหรัฐอเมริกา 24.1 % เยอรมัน 11.2 % แคนาดา 8.1 % อังกฤษ 6.2 % เกาหลีใต้ 2.4 %

Primary HIV Drug Resistance การติดตาม การป้องกัน รู้ให้ได้เร็วที่สุด

การตรวจการดื้อยา Genotypic drug resistant testing -ตรวจหาตำแหน่งกรดอะมิโนบนสาย peptide ที่เปลี่ยนแปลงไป -แล้วนำมาวิเคราะห์หาระดับการดื้อยาโดยเทียบกับฐานข้อมูลการกลายพันธุ์และการดื้อยา -ทำนายว่าดื้อยาชนิดใดบ้างแต่ไม่สามารถบอกระดับการดื้อได้

ARV resistance network TUC SL3 Global Fund SL3-GF Pilot I (2006-2009) Pilot III (2007-2010) 6 hospitals in 4 northern provinces n = 304 38 hospitals in 5 regions n = 1,000 Pilot II (2007-2009) 8 hospitals in 5 regions n = 362 Laboratory network 5 Service laboratories 2 being setting Total are 7 laboratories

โครงการนำร่องเพื่อติดตามปัญหาการเกิดเชื้อดื้อยาในแผนการรักษาของประเทศ (ARV Resistance Surveillance among Patients under the National ART Program) สำนักโรคเอดส์ และโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ โรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์ โรงพยาบาลลำปาง โรงพยาบาลลำพูน โรงพยาบาลสันป่าตอง จังหวัดเชียงใหม่ โรงพยาบาลแม่อาย จังหวัดเชียงใหม่ โรงพยาบาลแม่ลาว จังหวัดเชียงราย โรงพยาบาลแม่สาย จังหวัดเชียงราย โครงการ Global AIDS Program ศูนย์ความร่วมมือไทย-สหรัฐด้านสาธารณสุข

Methodology Study Design: Cohort Study 2 years Study Populations: ผู้ป่วย HIV/AIDS ที่มีข้อบ่งชี้ในการได้รับยาต้าน อายุ >= 18 ปี สามารถมาติดตามการักษาได้ 2 ปี ไม่เคยได้ยาต้านมาก่อนยกเว้น PMTCT The methodology of this survey was designed in 2 year cohort study Monitor in population which are HIV/AIDS patients who indicated for ARV treatment with more than or equal 18 year old and able to follow up treatment outcome for 2 year Target sample size is 300 cases.

CD4<200 Prepare ARV readiness Data every 6 months: Mo. 0 Mo. 6 CD4200-250 + symptom AIDS defining illnesses Prepare ARV readiness ARV Knowledge & counseling Data every 6 months: Clinical monitoring: ARV, Drug, OI, ADR, Adherence Laboratory record: CD4, VL If VL>1,000 copies/ml, performing DR testing Behavior factors relate DR Mo. 0 Mo. 6 Mo.12 Mo.18 Mo.24 Demographic data VL & DR (Base line) & Last CD4 OI prophylaxis Clinical history: TB, PEP, PMTCT Summary off study

CD4 count during ART % of patients FU month CD4 count (Cell/ml2) baseline (N=303) Mo.2 (N=151) Mo.6 (N=263) Mo.12 (N=250) Mo.18 (N=142)* Median (IQR) 56 151 190 235 279 Max 334 625 787 739 1197 Min 7 12 40 77 Mod 11 164 122 215 * Data is not complete in the period of the follow up, it’s 50% patient on period of monitoring

ผลการติดตาม

Median CD4+cell change from baseline Cell / ųl

Viral load during ART % of patients FU month Log VL range (copies/ml2) 72.37 FU month Log VL range (copies/ml2) Baseline (N=304) Mo.2 (N=269) Mo.6 (N=270) Mo.12 (N=263) Mo.18 (n=254) Mo.24 (n=19)* Median (IQR) 215000 <50 na Max >750,000 75,000 43,600 21,100 25,800 Mod # VL>1,000 301 11 10 7 6 5 * Data is not complete in the period of the follow up

Adverse Drug Event Total ADR Mo.2 Mo.6 Mo.12 Mo.18 (N = 304) (N = 285) Rash 28(9.2%) 4 2 34(11.2%) Hepatitis 15(5.0%) 21(6.9%) Lipodystrophy 1 7(2.3%) 16(5.3%) Neuropathy 9(3.0%) 8(2.6%) 3 24(7.9%) Headache/vertigo/Nausea 5 Anemia 6(2.0) Others 10 22(7.2) 64(21%) 26(8.6%) 25(8.2%) 127

OI Occurrence Total OI Others Mo.2 Mo.6 Mo.12 Mo.18 (N = 304) TB 6 5* 2* 13(4.2%) CMV 2 1 3 Cryptococcosis 4 Penicilliosis PCP Toxoplasmosis TOTAL 14(4.6%) 7(2.3%) 3(1%) 1(0.3%) 25 Others Bronchitis Herpes Zoster Thrombocytopenia 6(2%) 11 * 1 old TB case

Baseline Genotypic Mutations VS Clinical Response Resistance At Baseline # Treatment Failure 0+-6m 6+-12 m Major resistance 14 (4.9%) NRTI resistance NNRTI resistance 5 (1.6%) 2 Nevirapine Delavirdine) Efavirenze) 5 3 PI resistance 9 (2.9%) Indinavir Amprenavir/Fosamprenavir Ritonavir) 9 Total = 304 naive persons with ART 14 of 304 with major genotypic mutations at baseline

Clinical history among patient with NNRTI resistance at baseline No Based Genotypic Mutation VL after ARV initiation at Codon Resistance Possible R baseline 8 24 48 72 1 G190A,H208Y NVP EFV 60,200 <50 111 2 K103N,G190A NVP,DLV,EFV   97,400 >75000 Loss 3 K103H 564,000 349 4 Y181C*,T215S* NVP/DLV 119,000   <50 5 K103N 141,000 144 250 <50   6 T69N,Y181C 165,000 Death before ART

Occurrence of Major Genotypic Mutations after ART # Alive ART treated persons 274 263 254 VL > 1,000 copies/ml 10 7 With major resistance 5 3 NRTI major resistance 5 (1.8%) Lamivudine/Emtricitabine NNRTI major resistance Nevirapine Delavirdine Efavirenze 2 1 PI major resistance Possible resistance 4 Total = 304 naive persons with ART 290 of 304 without major genotypic mutations at baseline

NNRTI mutation gene along the treatment Prevalence of mutation (%) (N=311) (N=5) (N=7) (N=7) (N=4) (N=5)

PR mutation gene along the treatment Prevalence of mutation (%) (N=311) (N=5) (N=7) (N=7) (N=4) (N=5)

Summary of Outcomes at End Point FU Period # of patient at starting point 304 285 274 263 Off records during FU period Death on AIDS, other Loss contact Refer 19 (6.2%) 13 (4.3%),2 3 (1.0%) 1 (0.3%) 11 (3.9%) 8 (2.8%),0 2 (0.6%) 11 (4.0%) 4(1.5%),1 5 (1.8%) 9(3.4%) 3(1.1%),1 4(1.5%) 1(0.4%) Alive with FU at end point FU period* 94.0% 274 91% 88% 254 85% Staying with GPOvir at end point period** 92% 244 92.4% 232 90.9% * Exclude referred patients ** Include referred patients

Summary of Program Failure Rate * Baseline: n = 304 6 mo. (n=299)* 12 mo. (n=297)* 18 mo. (n=295)* Loss contact 4 9 13 Treatment Failure: 10.5% 11.3% 12.2% AIDS related deaths 21 25 28 VL < 1,000 copies/ml 10 7 Total 35 41 48 Program failure rate 11.7% 13.8% 16.2% * Exclude referred patients and non-AIDS related deaths

จากการศึกษา Primary resistance ต่อ NNRTI 1.6% โดยใช้การตรวจ genotype mutation ของ TrueGene 4/5 รายตอบสนองดี (VL < 50 copies/ml2) ต่อยาติดตามถึง 72 สัปดาห์ 9 รายดื้อต่อ PI ทั้งๆที่ไม่เคยใช้ PI มาก่อน (ในประเทศไทยไม่ได้ใช้ PI เป็นสูตรแรก Secondary resistance <5% Resistant cases by TruGene genotypic mutation at baseline were responsive to ART (VL < 50 copies/ml2). There were 9 cases showed sign of virological failure (VL >1,000 copies/ml2) with no evidence of resistance at baseline.

คำถาม ทำไมดื้อยาแล้วยังได้ผล (VL < 50 copies/ml2)? หรือการใช้ยาต้านหลายตัวพร้อมกันสามารถกดไวรัสได้? การใช้การแปลผลของต่างประเทศซึ่งเป็น subtype Bเหมาะสมกับประเทศไทย subtype AEหรือไม่? แล้ววิธีไหนเหมาะที่สุด ? From that results. It’s got questions. Why do resistant cases by commercial genotypic mutation at baseline were responsive to ART (VL < 50 copies/ml2)? Are combination of ARV regimen able to suppress viral replication? How does subtype B based commercial interpretation of ARV drug resistance appropriate for Thailand strains? What is the best method for genotypic interpretation ?

สรุป การแปลผลการดื้อยาโดยใช้การตรวจที่มาจากต่างประเทศซึ่งเป็น subtype B strain อาจเกิดความไม่แม่นยำในการนำมาแปลผลกับ subtype AE ซึ่งพบมากในประเทศไทยและประชากรของเอเชีย ความชำนาญในการทำ Sequence เป็นความสามารถส่วนบุคคล ควรพัฒนา in-house software สำหรับการแปลผลการดื้อยาของ subtype AE

สรุป 4. การตรวจ Drug resistance ก่อนเริ่มยาต้านอาจจะจำเป็นในอนาคตแต่ไม่ใช้ตอนนี้ (<5%) 5. การเฝ้าระวังการดื้อยาควรจะต้องทำต่อไปและขยายให้ทำทั่วประเทศ 6. ภาวะการดื้อยามีผลมากต่อการหาสูตรยาที่ใช้ต่อไปในอนาคต ดังนั้น ประเทศไทยควรจะต้องมีการแลกเปลี่ยนข้อมูลระหว่างประเทศต่าง ๆ ในเอเซียด้วย

ข้อความฝากกลับบ้าน Adherence Prevention

Thank you