Role of Dopamine in . . . กลุ่ม 2

Role of Dopamine in Schizophrenia กลุ่มที่ 2 Role of Dopamine in Schizophrenia นางสาวอภิพร เดชเพิ่มสุข 5310901001 นายฐิติวิชญ์ ช้างเทศ 5410900120 นางสาวจิดาภา อัญญะโพธิ์ 5410900464 นางสาวชิตสุดา อุ่นประเสริฐ 5410900570 นาวสาวชุลียา พรหมบุตร 5410900588 นางสาวฐิตา อิทธิรัตน์ชัย 5410900596 นายธีร์ดนัย วงศ์สุริย์ฉาย 5410900766 นายพงศ์วุฒิ บุตรสันเทียะ 5410900855 นายวัชรพงค์ ม่วงสวนขวัญ 5410900995 นางสาววัลย์วิณี อาจวิชัย 5410901011

อาการของโรค Schizophrenia Positive symptoms Hallucination Delusion Disorganized speech Disorganized behavior Negative symptoms Alogia Affective flattening Avolition Asociality

อาการที่พบในสุนัข Extreme fear Very aggressive Separation Anxiety Positive-like symptoms Extreme fear Very aggressive Negative-like symptoms Separation Anxiety Sleeping too much and too long “ Rapid change in personality ”

อาการที่พบในสุนัข ที่มา : http://www.youtube.com/watch?v=fjaNwXm0MIg

สาเหตุ/ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคSchizophrenia สาเหตุด้านพยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) สมมติฐานโดปามีน (Dopamine) สมมติฐานเซโรโทนิน (Serotonin) สมมติฐานกลูตาเมต (Glutamate) สมมติฐานกาบา (GABA) สมมติฐานปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารสื่อประสาท

สาเหตุ/ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคSchizophrenia สาเหตุด้านประสาทพยาธิวิทยา (Neuropathology) จากการชันสูตรสมองของผู้ป่วย พบว่า ปริมาตรของสมอง (Brain volume) ลดลงแบบสมมาตร ความหนาแน่นของ neuron, axon และ dendrite ลดลง สาเหตุเกิดจาก Neuronal degeneration มากกว่าปกติ

สาเหตุ/ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคSchizophrenia ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง จากข้อมูลทางสถิติของความเสี่ยงในการเกิดโรคในคน พันธุกรรม สภาพแวดล้อม เพศและอายุ การใช้สารต่างๆ

สมมติฐานโดปามีน

Dopamine Locomotion activity Cognition Emotion Positive reinforcement เป็นสารสื่อประสาทที่ทำหน้าที่ควบคุมเกี่ยวกับ Locomotion activity Cognition Emotion Positive reinforcement

Dopamine synthesis & degradation ที่มา:http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?133813947119882/hsa04728.args

เป็นตัวรับชนิด G-protein couple receptor Dopamine receptor เป็นตัวรับชนิด G-protein couple receptor

Dopamine receptor D1 – like family ที่มา:http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?133813947119882/hsa04728.args ประกอบด้วย D1, D5 receptor พบได้บน postsynaptic neuron ทำหน้าที่ให้เกิดการหลั่ง DA

Dopamine receptor D2 – like family ที่มา:http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?133813947119882/hsa04728.args ประกอบด้วย D2, D3, D4 receptor พบได้บน presynaptic neurons ทำหน้าที่เป็น autoreceptor และพบได้บน postsynaptic neuron ทำหน้าที่กระตุ้นการเกิดการหลั่ง DA

Dopaminergic pathway Mesolimbic pathway Mesocortical pathway ที่มา: http://psychopharmacologyinstitute.com/antipsychotics-videos/dopamine-pathways-antipsychotics-pharmacology/ Mesolimbic pathway Mesocortical pathway Nigrostriatal pathway Tuberoinfundibular pathway

Brain reward pathway การกระทำ ได้รับบทลงโทษ ได้รับรางวัล ก้าวร้าว/กลัว พึงพอใจ

ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม/การตอบสนอง ให้สอดคล้องกับสถานการณ์มากขึ้น Mesolimbic pathway PFC NAc VTA A มีโซลิม ประกอบด้วยการรับ Sensory signal จากสมองส่วนต่างๆ เข้าสู่ VTA จากนั้น สมองส่วนนี้จะแปรผลให้รู้ว่าสิ่งเร้าที่ได้รับมาเป็นรางวัลหรือบทลงโทษ ซึ่งจะสื่อสารโดยโดปามีนไปยังนิวเคลียสแอคคอมเบน ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการสั่งการ motor system เพื่อให้เกิดการแสดงออกความพึงพอใจหรือความก้าวร้าว,กลัว และVTA ยังสื่อสารไปยัง Amygdala เพื่อใหเกิดการเรียนรู้แบบมีเงื่อนไข สัตว์จึงสามารถจำวิธีที่ทำให้ได้รับรางวัลได้ นอกจากนั้นยังสื่อสารต่อไปยัง Limbic system เช่น ฮอปโปแคมปัส ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมอารมณ์ ทำให้สัตว์พึงพอใจในรางวัล หรือ ไม่พอใจต่อบทลงโทษ และสามารถประเมินคุณค่าของรางวัลได้ นอกจากนั้น VTA ยังสื่อสารไปยัง คอรเทกซด้วย โดยแบ่งสามส่วน ได้แก่ MPC สมองส่วนนี้จะควบคุมการแสดงออกของอารมณ์และพฤติกรรม ACC สมองส่วนนี้ทำหน้าที่แก้ไขและปรับการตอบสนองให้สอดคล้องต่อการได้รับรางวัลมากยิ่งขึ้น ในกรณีที่การกระทำเดิมๆ ไม่ทำให้ได้รางวัล และเกี่ยวข้องกับแรงจูงใจในการกระทำด้วย สุดท้ายคือ OFC สมองส่วนนี้ทำให้สัตว์เกิดความคาดหวังในตัวของรางวัลที่สัตว์คิดว่าจะได้ เปรียบเทียบกับรางวัลที่จะได้รับจริงๆ ทำให้เกิดการปรับตัวตามสถานการณ์ได้ ซึ่งหากส่วนใดว่วนหนึ่งหรือทั้งหมดที่กล่าวมานี้ เกิดความผิดพลาดจากการเพิ่มขึ้นของสารสื่อประสาทโดปามีนจะทำให้เกิดอาการในพอสสิทีฟสินท่อมได้ เช่น การทำท่าทางแปลกๆอย่างไม่มีจุดประสงค์ ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม/การตอบสนอง ให้สอดคล้องกับสถานการณ์มากขึ้น Rewarding effect แสดงความพึงพอใจ แสดงความกลัว/ก้าวร้าว Limbic system อารมณ์ การเรียนรู้แบบมีเงื่อนไข ทำให้สัตว์รู้ว่าสิ่งเร้า คือ รางวัล หรือบทลงโทษ การเพิ่มขึ้นของระดับโดปามีนใน Mesolimbic pathway “ Positive symptoms ”

การลดลงของระดับโดปามีนใน Mesocortical pathway PFC VTA Working memory Social cognition การลดลงของระดับโดปามีนใน Mesocortical pathway Decision making “ Negative symptoms ”

Tuberoinfundibular pathway Basal ganglia SN Nigrostriatal pathway ควบคุมการเคลื่อนไหว Pituitary gland H Tuberoinfundibular pathway ควบคุมการหลั่ง Prolactin

ปัจจัยที่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลง ระดับโดปามีน Amphetamine Nitric oxide ปัจจัยจากสารสื่อประสาท Serotonin GABA Glutamate

Amphetamine 2. ขัดขวางการเก็บ DA ใน DA vesicles ภายในเซลล์ 3. ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ MAO ในการทำลาย DA 1. ขัดขวางการทำงานของ DAT ในการดูดกลับ DA

1. กระตุ้นการสร้าง cGMP เพื่อเปิด Ca2+ channel เกิดการหลั่ง DA Nitric oxide 3. ปฏิกิริยา NO-mediated oxidation ทำให้เกิดการทำลาย DA ที่ synaptic cleft 1. กระตุ้นการสร้าง cGMP เพื่อเปิด Ca2+ channel เกิดการหลั่ง DA 2. ยับยั้งการทำงานของ DAT ในการดูดกลับ DA

GABA VTA PFC NAc Dopamine GABA GABAergic neuron Dopaminergic neuron DR GABA R. NAc DR Dopamine GABA GABAergic neuron Dopaminergic neuron

Glutamate Cortex VTA NAc Mesolimbic PW. Glutamate GABA GABA R. DR NMDA R. Mesolimbic PW. Glutamate GABA GABAergic neuron Dopaminergic neuron Dopamine Glutamatergic neuron

Glutamate Cortex VTA PFC Mesocortical PW. Dopamine Dopaminergic neuron DR NMDA R. Mesocortical PW. Dopamine Dopaminergic neuron Glutamate Glutamatergic neuron

Serotonin (5-HT) Receptor สัมพันธ์ต่อการทำงานของ Dopamine ได้แก่ กระตุ้นการหลั่ง DA : 5HT1A , 5HT3 ยับยั้งการหลั่ง DA : 5HT2A , 5HT2C ควบคุมระดับ DA ให้ปกติ : 5HT1B , 5HT1D ควบคุมการทำงานใน Mesolimbic pathway และ Nigrostriatal pathway Receptor จะแบ่งจากโครงสร้าง การทำงาน

ควมคุมระดับ DAให้ปกติ Raphe nuclei PFC VTA Limbic DR 2A 2D Raphe nuclei PFC VTA Limbic DR 2c 3 Raphe nuclei PFC VTA Limbic DR 1B 1D ยับยั้งการหลั่ง DA กระตุ้นการหลั่ง DA ควมคุมระดับ DAให้ปกติ Dopamine Serotonin Dopaminergic neuron Serotoninergic neuron

สรุป Dopamine Dopamine Mesolimbic pathway GABA Increased DA level Glutamate Dopamine Dopamine Serotonin NO Decreased DA level Amphetamine Mesocortical pathway

การวินิจฉัย(Diagnosis) 1. การวินิจฉัยในสัตว์อาศัยการสังเกตพฤติกรรม 2. การตรวจโดย Positron emission tomography scan (PET scan)

การรักษา ยาต้านอาการโรคจิต (Antipsychotic drug) แบ่งเป็น กลุ่มเก่า (Typical) กลุ่มใหม่ (Atypical) ยับยั้งการทำงาน D2 receptor Haloperidol, Fluphenazine Extrapyramidal syndromes จากผลของยาใน Nigrostriatal pathway และ Tuberoinfundibular pathway และ5-HT2 receptor Clozapine, Risperidone เกิดผลข้างเคียงน้อย

Thank you for your attention