อ. ดารณี เชี่ยวชาญธนกิจ ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ Adverse Drug Reaction อ. ดารณี เชี่ยวชาญธนกิจ ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ

เป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดเจ็บป่วยและตาย Adverse Drug Reaction เป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดเจ็บป่วยและตาย Hippocratis, เตือนถึงอันตรายจากการใช้ยา ค.ศ. 1785 บอกถึง ADR ของ Digitalis ค.ศ. 2000 มีการติดตามการเกิด ADR

คำนิยาม ของ WHO 1970 เป็นปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นโดยมิได้ตั้งใจและเป็นอันตรายต่อร่างกายมนุษย์และเกิดขึ้นเมื่อใช้ยาในขนาดปกติเพื่อการป้องกัน วินิจฉัย บรรเทา หรือบำบัดรักษาโรคหรือเพื่อเปลี่ยนแปลงแก้ไขการทำงานของอวัยวะในร่างกายมนุษย์

Adverse Event (AE) อาการทางคลินิกหรือผลทางห้องปฏิบัติการใดๆ ก็ตามที่เกิดขึ้นที่เราไม่พึงประสงค์ อาจแยกความหมายได้ 3 อย่าง คือ ความผิดปกติใดๆ ก็ได้ที่เกิดขึ้นกับคนปกติ disease/ complications จากสารเคมีหรือยา

Side effect ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นเนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา เกิดขึ้นในขนาดที่ใช้รักษา สามารถคาดการณ์ได้ ว่าจะเกิด และระดับความรุนแรงจะขึ้นกับขนาดของยา

Toxic reaction ร่างกายได้รับยาที่มีขนาดสูงจนเกิดพิษยามีการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในร่างกายผู้ป่วยมากเกิน มีความผิดปกติของเภสัชจลนศาสตร์จนทำให้มีระดับยาในร่างกายสูงจนเกิดความเป็นพิษ

Hypersensitivity ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา อาจเนื่องมาจากการตอบสนองของผู้ป่วยต่อยาเปลี่ยนไป เกิดจากปฏิกิริยาภูมิแพ้ของร่างกายผู้ป่วยต่อยานั้นโดยไม่ขึ้นกับขนาดของยาอาการมักเกิดขึ้นภายหลังจากที่เคยได้รับยาชนิดนี้มาก่อน

คือการตอบสนองที่ผิดปกติของร่างกายต่อยา Idiosyncrasy คือการตอบสนองที่ผิดปกติของร่างกายต่อยา ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้ ไม่ขึ้นกับขนาดยา มักมีส่วนเกี่ยวข้องกับพันธุกรรม มีความไวต่อยามากเกิน&ไม่มีความไวต่อยาเลย จะไม่สัมพันธ์กับกลไกการเกิดภูมิแพ้ แต่มักจะเกี่ยวข้องกับ enzymatic defect

คือการตอบสนองที่ผิดปกติของร่างกาย ต่อฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา Drug interaction คือการตอบสนองที่ผิดปกติของร่างกาย ต่อฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา ซึ่งเป็นผลมาจากการได้รับยา ตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไปร่วมกัน

ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ต้องอยู่ในโรงพยาบาลนานขึ้น Significant ADR by ASHP ต้องหยุดยา ต้องเปลี่ยนชนิดยา ต้องเปลี่ยนขนาดยา ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ต้องอยู่ในโรงพยาบาลนานขึ้น

ต้องการการรักษาแบบประคับประคอง รบกวนการวินิจฉัยโรค ทำให้วินิจฉัยได้ยาก Significant ADR by ASHP ต้องการการรักษาแบบประคับประคอง รบกวนการวินิจฉัยโรค ทำให้วินิจฉัยได้ยาก การทำนายโรคได้ผลที่เลวลง ผู้ป่วยพิการชั่วคราวหรือถาวร หรือตาย

Type of ADR Rawlins และ Thompson (1977) Grahame-Smith D.G. Pharmacological classification Rawlins และ Thompson (1977) Grahame-Smith D.G. and Aronson J.K. (1992)

Type of ADR Causality classification Severity classification Seriousness Classification Frequency Classification Reaction time classification

Type A ADR Type B ADR 1. สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา 2. สามารถคาดเดาล่วงหน้าได้ 3. สัมพันธ์กับขนาดยา 4. อัตราป่วย สูง 5. อัตราตาย ต่ำ 6. รักษาหรือแก้ไขโดยการลดขนาดยา หรือเปลี่ยนแปลงเวลาในการบริหาร Type A ADR Type B ADR 1. ไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา 2. ไม่สามารถคาดเดาได้ 3. อาจจะสัมพันธ์หรือไม่สัมพันธ์กับขนาดยา 4. อัตราป่วย ต่ำ 5. อัตราตาย สูง 6. เมื่อเกิดอาการแล้วต้องหยุดยา

Grahame-Smith D.G. and Aronson J.K. 1992 เกิดจากการใช้ยาเป็นเวลานานๆ Adaptive changes Rebound phenomena Other effects Type C (Chronic, continuous, long-term effects) อาการไม่พึงประสงค์ชนิดนี้เกิดขึ้นภายหลังจากหยุดยามาเป็นเวลานานแล้ว มักจะทำให้เกิดเนื้องอกหรือมะเร็ง Type D (Delayed effects)

= น่าสงสัย/ ไม่น่าจะใช่ Causality classification Definite = ใช่แน่ Probable = น่าจะใช่ Possible = อาจจะใช่ Doubtful, Unlikely, Remote = น่าสงสัย/ ไม่น่าจะใช่

Certain (definite, confirm, highly probable) = ใช่แน่นอน 1. เกิดขึ้นในช่วงระยะเวลาที่สอดคล้องกับการบริหารยา 2. ไม่เกี่ยวข้องกับโรคที่เป็นอยู่ หรือไม่เกี่ยวข้องกับยาหรือสารเคมีอื่นๆ 3. เมื่อหยุดยา (dechallange) จะมีอาการดีขึ้น หรือหายจากอาการนั้นอย่างเห็นได้ชัด 4. หากมีการใช้ยาซ้ำใหม่ (rechallange) จะเกิดอาการ ซ้ำแบบเดิม

Probable (Likely) = น่าจะใช่ 1. เกิดในช่วงระยะเวลาที่สอดคล้องกับการบริหารยา 2. อาจไม่เกี่ยวข้องกับโรคที่เป็นอยู่ หรืออาจเกิดเนื่อง จากยาหรือสารเคมีอื่นๆ 3. เมื่อหยุดยาจะมีอาการดีขึ้น หรือหายจากอาการนั้น 4. ไม่มีข้อมูลของการใช้ยาซ้ำ

Possible = เป็นไปได้ Unlikely (doubtful) = ไม่น่าจะใช่ 1. เกิดขึ้นในช่วงระยะเวลาที่อาจสอดคล้องกับการบริหารยา 2. มีความเกี่ยวข้องกับโรคที่เป็นอยู่ หรือยาหรือสารเคมีอื่นๆ 3. ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการหยุดยา Unlikely (doubtful) = ไม่น่าจะใช่ 1. ระยะเวลาที่เกิดอาการไม่สอดคล้องกับระยะเวลา 2. มีความเกี่ยวข้องกับโรคที่เป็นอยู่

Frequency Classification Common อุบัติการณ์ของการเกิดมากกว่า 10% Occasional อุบัติการณ์ของการเกิดน้อยกว่า 10% Rare อุบัติการณ์ของการเกิดน้อยกว่า 1% แต่มากกว่า 0.1% Very Rare อุบัติการณ์ของการเกิดน้อยกว่า 0.1%

Severity classification ความรุนแรงน้อย (Mild/ minor) ความรุนแรงปานกลาง (Moderate) ความรุนแรงมาก (Severe) Seriousness Classification Symptomatic only Serious

Acute หมายถึง อาการที่เกิดขึ้นหลังจากได้รับยาภายใน 0-60 นาที Reaction time classification Acute หมายถึง อาการที่เกิดขึ้นหลังจากได้รับยาภายใน 0-60 นาที Sub-acute หมายถึง อาการที่เกิดขึ้นหลังจากได้รับยาภายใน 1-24 ชั่วโมง Latent หมายถึงอาการที่เกิดขึ้นหลังจากได้รับยาภายในเวลา 1 วัน ถึงหลายสัปดาห์

เกิดเนื่องจากตัวผลิตภัณฑ์ 1.1 ปริมาณตัวยา (drug quantity) Mechanism of Type A ADR 1. Pharmaceutical causes เกิดเนื่องจากตัวผลิตภัณฑ์ 1.1 ปริมาณตัวยา (drug quantity) 1.2 การปลดปล่อยตัวยา (drug release)

การดูดซึมยา การกระจายยา การกำจัดยา Mechanism of Type A ADR 2.Pharmacokinetic causes การดูดซึมยา การกระจายยา การกำจัดยา 3.Pharmacodynamic causes 3.1 Drug receptors 3.2 Homeostatic mechanism 3.3 Disease

Mechanism of Type B ADR 1. Pharmaceutical causes ตัวอย่างเช่น การใช้ tetracycline ที่หมดอายุ เกิดอาการ Fanconi’s Syndrome 2. Pharmacokinetic causes 3. Pharmacodynamic causes

3. Pharmacodynamic causes 1. genetic causes - ภาวะบกพร่องของ enzyme G6PD - Malignant hyperpyrexia 2. Immunological reasons for abnormal response - ผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงจะเกิดปฏิกิริยาแพ้ยา hydralazine 3. Neoplastic and teratological reasons for abnormal response - oestrogen หรือ androgen

ผื่นแพ้ยาที่เกิดจากปฏิกิริยาอิมมูน สูตรโครงสร้างของยา วิธีการให้ยา ตัวผู้ป่วยเอง สิ่งแวดล้อม

สูตรโครงสร้างของยา ยาที่เป็นโปรตีน, peptide hormone และ dextran จึงสามารถเป็นแอนติเจนได้เอง ปฏิกิริยาอิมมูนขึ้นกับความสามารถของยาที่จะจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ของเนื้อเยื่อของร่างกายและกระตุ้นให้ร่างกายสร้างแอนติบอดี

ตัวอย่างเช่น penicillin การแพ้ยาจะเกิดจากสารแปลกปลอมจำนวนน้อยที่ปะปนอยู่ หรือเมื่อ penicillin ถูกเปลี่ยนไปเป็นสารอื่น เช่น penicilloyl, penicillinic acid และ penicillamine กระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาอิมมูนได้

ปฏิกิริยาอิมมูน ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับ IgE ยา+โปรตีนเป็นแอนติเจน ปฏิกิริยากับ IgE กระตุ้น mast cell หรือ basophil ฮีสตามีนeosinophil, chemotatic factor of anaphylaxis, leukotrienes หรือ prostaglandin

ปฏิกิริยาการแพ้ penicillin penicilloyl พวกนี้ทำให้เกิด accelerated allergic reaction penicilloates, penilloates, penicillamine และ penaldate พวกนี้ทำให้เกิด immediate reaction

ปฏิกิริยา immune complex แอนติบอดีส่วนใหญ่เป็น IgG หรือ IgM แต่อาจเป็น IgE ปฏิกิริยานี้ทำให้เกิด serum sickness ซึ่งผู้ป่วยจะมีอาการหลังจากได้รับยา 6 วันหรือนานกว่านี้ โดยมีไข้ ข้ออักเสบ ลมพิษ บวม ปลายประสาทอักเสบ ไตอักเสบ

ปฏิกิริยา cytotoxic ปฏิกิริยาอิมมูนต่อยาอาจทำให้มีการทำลายเซลล์ต่าง ๆ ของร่างกาย ตัวอย่างเช่น ยา penicillin อาจไปจับอยู่ที่ผนังเซลล์ของเม็ดเลือดแดง เกิดเป็น hapten ซึ่งจะกระตุ้นให้แอนติบอดี หรือ lymphocyte มาทำปฏิกิริยาทำให้เม็ดเลือดแดงแตก

cell-mediated immunity ปฏิกิริยาชนิดนี้พบใน allergic contact dermatitis ต่อยา penicillin, sulfonamide และ neomycin

Predisposing factors ขนาดยา วิธีการบริหารยา และระยะเวลาที่ได้รับยา ประวัติการแพ้ยาในอดีต อายุ: เด็กและผู้สูงอายุ เพศ: มีรายงานว่าพบ ADR ในเพศหญิงมากกว่าเพศชาย พันธุกรรม เช่น G6PD deficiency Metabolism และ liver disease Renal disease Polypharmacy and drug interaction Multiple physicians

วิธีการติดตาม อาการอันไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา 1. Retrospective Surveillance Methods 2. Prospective or Concurrent Monitoring Systems 2.1 Spontaneous or voluntary reporting ADR 2.2 Intensive ADR Monitoring

Spontaneous or voluntary reporting ADR ข้อดี 1. ให้ข้อมูลที่นำมาสร้างสมมุติฐานได้ ซึ่งนำไปสู่การศึกษา ADR ในแนวลึกสำหรับยานั้นๆต่อไป 2. ไม่จำกัดจำนวนประชากรที่ศึกษา การรายงานครอบคลุมประชากรทั้งหมดและยาทุกชนิด

Spontaneous or voluntary reporting ADR 3. การนำข้อมูลของแต่ละสถานพยาบาลมารวมกันจะทำให้มีโอกาสตรวจพบ ADR จากยาที่เป็น rare case ได้มากขึ้น 4. เสียค่าใช้จ่ายน้อย 5. ไม่รบกวนพฤติกรรมการสั่งจ่ายยาของแพทย์

Spontaneous or voluntary reporting ADR ข้อเสีย 1. อัตราการรายงานต่ำ เนื่องจากไม่ค่อยได้รับความร่วมมือ 2. ผลจากการรายงานอาจเกิดจากอคติหรือความลำเอียง อาการผิดปกติที่พบอาจเกิดจากสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่ยา 3.ไม่สามารถหาอุบัติการณ์ของการเกิด ADR ได้

Intensive ADR Monitoring 1. ยาที่มี therapeutic Index (TI) แคบ เช่น theophylline, digoxin เป็นต้น 2. ผู้ป่วยเด็ก 3. ผู้ป่วยสูงอายุที่มีโรคเรื้อรัง 4. ผู้ป่วยสูงอายุที่พบความผิดปกติของ หัวใจ ตับ ไต หรือปอด

ข้อดี ข้อเสีย 1. ใช้เวลาในการติดตามนาน 2. เสียค่าใช้จ่ายค่อนข้างสูง 1. สามารถบอกได้ชัดเจนกว่าวิธีการอื่น ว่า ยาตัวใดก่อให้เกิดอาการอันไม่พึงประสงค์นั้น ๆ 2. สามารถหาอัตราการเกิดอาการอันไม่พึงประสงค์จากยาได้ 3. ใช้ศึกษาวิจัยเชิงวิเคราะห์ต่อไป ข้อเสีย 1. ใช้เวลาในการติดตามนาน 2. เสียค่าใช้จ่ายค่อนข้างสูง

Identification of Adverse drug reaction ADR มักจะคล้ายกับโรค ADR ที่เกิดมีจำนวนมากที่พบได้ในคนปกติ เมื่อสงสัยว่าเกิด ADR สิ่งที่ต้องทราบคือ ประวัติผู้ป่วยโดยละเอียด รายละเอียดการใช้ยา ทั้งที่แพทย์สั่ง ยาที่ซื้อเอง รวมทั้งยาสมุนไพรด้วย ระยะเวลาของการเกิดอาการ เคยมีอาการมาก่อนหรือไม่

Naranjo’s algorithm 1. Are there previous conclusive reports on this reaction? 2. Did the adverse event appear after the suspected drug was administered? 3. Did the adverse reaction improve when the drug was discontinued or a specific antagonist was administered? 4. Did the adverse reaction reappear when the drug was readministered? 5. Are there alternative causes (other than the drug) that could on their own have caused the reaction?

6. Did the reaction reappear when a placebo was given? 7. Was the drug detected in the blood (or other fluids) in concentrations known to be toxic? 8. Was the reaction rnore severe when the dose was increased, or less severe when the dose was decreased? 9. Did the patient have a similar reaction to the same or similar drugs in any previous exposure? 10. Was the adverse event confirmed by any objective evidence?