How to review post-marketing trial นิมิตร มรกต

Phase IV trials ต่างจาก การทดลองยาที่วางตลาดแล้วเพื่อ ดูผลทางเภสัชวิทยาใด ๆ หาอุบัติการณ์ของ ADR ในประชากรกลุ่มใหญ่ หรือ หาผลจากการให้ยาระยะยาว และอาจศึกษาผลในประชากรที่ยังไม่เพียงพอก่อนวางตลาด เช่น เด็ก และผู้สูงอายุ ต่างจาก Sale promotion studies Routine post-marketing surveillance Postmarketing surveillance (PMS) is the practice of monitoring a pharmaceutical drug or device after it has been released on the market. Since drugs are approved on the basis of clinical trials which involve relatively small numbers of people who have been "controlled" for this purpose - meaning that they normally do not have other medical conditions which may exist in the general population - and postmarketing surveillance can further refine, or confirm or deny, the safety of a drug after it is used in the general population by large numbers of people who have a wide variety of medical conditions. In the United States, postmarketing surveillance is overseen by the Food and Drug Administration (FDA), which operates a system called MedWatch, to which doctors or the general public can voluntarily report adverse reactions to drugs. CIOMS; 2002, Guideline 14, pp. 24,

ต่างจาก...Post-marketing surveillance US FDA ให้แพทย์รายงาน ADR เข้าระบบโดย MedWatch โดยอิสระ เหตุผลคือ clinical trial (premarketing) มี subject จำนวนไม่มาก จึงต้องติดตามดู safetyในประชากรกลุ่มใหญ่ มีวิธี ระบบ ต่าง ๆ ในการทำ postmarketing surveillance ไม่ได้ผลเท่าที่ควร เพราะ company bias

ตัวอย่าง FDA เตือนผู้ใช้ยา Avandia รักษาเบาหวาน เพิ่มความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด 43% FDA ให้ผู้ผลิตเภสัชภัณฑ์ทำ “Phase IV” post-marketing study กรณีที่ยาผ่าน fast track กรณีที่ต้องการข้อมูลในผู้ป่วยเด็ก ต้องปรับโครงสร้างการทำงานใหม่โดยให้ หน่วยงานอิสระเป็นผู้ทำ

ปัญหา Expedited vs. Full board review ประเด็นที่นำมาทบทวนพิจารณาในโครงการวิจัย

Expedited review Categories of Research that may be reviewed by the Institutional Review Board (IRB) through an Expedited Review Procedure (1) Clinical studies of drugs and medical devices only when condition (a) or (b) is met.

(a) Research on drugs for which an investigational new drug application (21CFR Part 312) is not required. (Note: Research on marketed drugs that significantly increases the risks or decreases the acceptability of the risks associated with the use of the product is not eligible for expedited review.)

ประเด็นจริยธรรม ทำเพื่อ scientific purpose หรือ marketing purpose? ผู้ป่วยเต็มใจเข้าร่วมจริงหรือไม่ (voluntariness) หรือเข้าเพราะเกรงใจหมอ Conflict of interest แพทย์ทำวิจัยเพราะผลตอบแทนจากบริษัทหรือไม่?

แนวทางการพิจารณา โครงการวิจัยมี scientific merit และ design ที่ยอมรับได้ ถ้าเป็น prospective จะรับเข้าเฉพาะผู้ป่วยหลังแพทย์ตัดสินใจเรื่องยารักษาแล้ว ใช้ informed consent ที่เหมาะสม มีการจัดการความเสี่ยงที่เหมาะสม

มีการจัดการ COI ที่เหมาะสม ค่าตอบแทนแพทย์เป็นไปตาม ABPI หรือ BMA Sale ไม่เกี่ยวข้อง งานวิจัยออกแบบโดยแผนกวิจัยของบริษัท (ไม่ใช่แผนกการตลาด)

FDA request พิจารณาประเด็นใดบ้างใน RCT จุดแข็งและจุดอ่อนของแต่ละแบบวิจัย เงื่อนไขใดที่ต้องทำ RCT ….

Recommendation ดูประเด็นใดบ้างในการทำ RCT ทบทวนพิจารณาเหมือน Phase II, III minimize risk ต่อผู้ป่วย และ monitor risk ต่อเนื่องโดย DSMB หากมี risk ต้องอยู่ในเกณฑ์ที่ “ยอมรับได้” Informed consent ต้องสื่อความชัดเจน

จุดแข็งและจุดอ่อนของแต่ละแบบวิจัย Meta-analysis, observational studies, non-inferiority studies ล้วนมี อคติ หรือตัวกวน เงื่อนไขใดนำไปสู่ RCT เมื่อยังไม่สามารถสรุปได้จากคลังข้อมูล หรือ observational studies

มุมมอง Observational studies RCT บันทึกในเวชระเบียน เข้า expedited review จัดการ COI จนไม่ก่อความเสี่ยงต่ออาสาสมัคร หรือ bias results หรือไม่ให้เป็น promotional studies RCT เข้า full board และใช้วิธีพิจารณาเช่นเดียวกับ phase II/III (scientific merit, informed consent, risk-benefit analysis, subject selection, COI)

เอกสารประกอบ Ethical Issues in Studying the Safety of Approved Drugs: A Letter Report. Committee on Ethical and Scientific Issues in Studying the Safety of Approved Drugs; Institute of Medicine (2010) Free PDF was downloaded from: http://www.nap.edu/catalog/12948.html Freeman CP. Post-marketing surveillance (Phase IV drug studies) A statement from research committee. Psychiatric bulletin (1994), 18:115-8. Van Thiel GJMW and van Delden JJM. Phase IV research: innovation in needs of ethics. J Med Ethics 2008;34:415-6. Fontanarosa PB et al. Post-marketing surveillance: lack of vililance, lack of trust. JAMA 2004;292:2647 [http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/292.21.2647v1]

Post marketing surveillance (PMS) guidelines. PHAP circular no Postmarketing Surveillance of Prescription Drugs [www.fas.org/ota/reports/8220.pdf] Rizzo M. The ethics of Phase IV clinical trials. [www.aan.com/globals/axon/assets/6110.pdf] ABPI 1993. Guidelines for phase IV clinical trials. [www.abpi.org.uk/%2Fpublications%2Fpdfs%2FPhase-IV-CTs.pdf]