Oral contraceptive and Venous Thrombosis ภ.ก.คทา บัณฑิตานุกูล รหัส 43075845 ภ.ญ.วรรณภา พูลสุวรรณ รหัส 43075746 ภ.ญ.ทิพวรรณ หาญสกุล รหัส 43075951

การสำมะโนประชากรและเคหะปี 2543

โครงการสร้างทางประชากรตามหมวดอายุและเพศ

สถานการณ์ปัจจุบันเกี่ยวกับการคุมกำเนิด เหตุผลของการคุมกำเนิด ประชากรมีความรู้เกี่ยวกับการคุมกำเนิด ทัศนคติต่อการคุมกำเนิด ศาสนา ภาวะเศรษฐกิจและสังคม นโยบายแผนการพัฒนาประเทศ การประกอบอาชีพและการงาน

การสำรวจภาวะการคุมกำเนิดในประเทศไทย พ. ศ การสำรวจภาวะการคุมกำเนิดในประเทศไทย พ.ศ. 2539 ของสถาบันวิจัยประชากรและสังคม มหาวิทยาลัยมหิดล อายุสตรีที่สมรส 15-49 ปี อัตราการคุมกำเนิดของสตรีที่ 72.2% สมรสแล้วและยังอยู่กินกับสามี

และจากการสำรวจในปี พ.ศ.2541 ถึงวิธีในการคุมกำเนิด ยาเม็ดคุมกำเนิด 34.8 % ทำหมัน ( หญิง) 8.2% ยาฉีด 44.3% อื่นๆ (ถุงยาง ธรรมชาติ หมันชาย) 9.5%

Venous thrombosis จากการสำรวจของ Farmer RDT,Preston TD. พบอุบัติการการเกิด 1:10000 ของสตรีต่อปี สาเหตุการเกิดมาจากหลายสาเหตุ แบ่งเป็น General Risk factor for thrombosis Genertic Risk factor for thrombosis

General risk Factor for thrombosis

Genetic Risk Factor of Thrombosis

Genetic Risk Factor for Thrombosis (con.)

และนอกจากนี้ การเกิด venous thrombosis ยังเกิดจากสาเหตุอื่นๆ อีก 1.prothrombin gene mutation obesity 40 % immobility postperative 37 % oral contraceptive 6 % malinancy 6 % factor V codon 506 mutative 4 % จากprothrombin gene mutation uncommon in pulmonary embolism ของ Ruth E. Kohlmeier และคณะ

2. หลังยังพบว่า factor อื่นที่ทำให้เกิด venous thrombosis คือ prior thrombosis 5+ non - type O blood 4+ อายุมากกว่า > 35 ปี 3+ BMI 1+ จาก risk factor scoring for predicting venous thromboembolism ของ Peter S. Bern stein, MD, MPH in the american college of obstertricians and Gynecologists 48thAnnual Clinical Meeting

Naturally occuring anticogulants 1.Antithrombin III (ATIII) The most important inhibitor of coagulation factors the presence of heparin heparin’s effeect on ATIII is enhancement of preexisting activity Sites of action inhibit many serine protease enzymes ( Thrombin & factors Xa IXa and Xia )

Protein C The inactive precursor form of the anticoagulant ( Protein Ca) which is a serine protease that acts on specific clotting factors in the cofactors Protein S Both protein C and protein S are vitamin K- dependent Requires thrombin and thrombomodulin Sites of action coagulation fibrinolysis

Fibrinolysis The body’s system for dissolution of clots has similarities to the coagulation mechanism Sites of action capable of dedegrading a variety of protein under conditions plasmin acts primarily on fibrin In conditions of enhanced plasmin activity fibrinogen

Thrombotic disorder Congenital thrombotic Inherited abnormalities that predispose to thrombosis must be considered in patients who experience thromboembolic disease

ATIII deficiency An autosomal dominant disorder with an estimated prevalence of 1 in 2000 individuals Thrombosis Heparin resistance

Protein C deficiency This autosomal dominant disorder may be the most common of the in herited thrombotic abnormalities An estimate 1 in 300 individuals are heterozygous for protein C deficiency Protien C deficiency is associated with three distinct clinical syndromes Thromboembolic disease Warfarin - induced necrosis Purpura fulminans neonatalis

Protein S deficiency Similar to those of protein C deficiency and ATIII deficiency. Other Inherited abnormalities of plasminogen, fibrinogen, and other plasma proteins have also been reported to be associated with thrombotic disorders, but they appear to be much less frequent than the disorders discussed above.

Vessel ( Endotheial cell ) Plasminogen activators Fibrinolysis process Vessel ( Endotheial cell ) Plasminogen activators Plasminogen plasmin Fibrin FDP

ผลต่อ procoagulant ผลต่อ anticoagulant มีการกระตุ้น protein C ลดลง ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิด 3rdgeneration progestogen มีผลเพิ่มระดับ prothrombin, factor VII ลดระดับ factor V ได้รับมากกว่า 2nd generation progestogen เพิ่ม prothrombin และ factor VIII Factor V จะมีผลต่อ cloting system ผลต่อ anticoagulant มีการกระตุ้น protein C ลดลง ทำให้เกิด anticoagulant ลดลง ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิด 3rdgeneration progestogen ทำให้ protein C ดื้อมากกว่า 2nd generation progestogen

ผลโดยรวมต่อระบบการห้ามเลือด ผลต่อ fibrinolytic ซึ่งมีหนึ่งกลไกของ antifibrinolytic ที่เกี่ยวข้องกับ thrombin - activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) การเพิ่มขึ้นของ TAFI เป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิด venous thrombosis เมื่อถูกกระตุ้นจะยับยั้ง fibrinolytic กระตุ้น plasminogen ผลโดยรวมต่อระบบการห้ามเลือด มีผลต่อ prothrombotic โดยเพิ่มผลต่อ procoagulation ลดผลของ anticoagulant ยาคุมกำเนิด 3rdgeneration progestogen เป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิด venous thrombosis เนื่องจากมีผลกระตุ้น protein C

35 years of oral contraceptive research has led to the framework and perspective in which we can interpret the recent findings. The association between oral contraceptives and certain cardiovascular diseases has been suggested already one year after the introduction of the first pill. Since then a large amount of scientific evidence has cumulated leading to a certain degree of medical consensus. A number of large epidemiological studies from the late seventies until this year (The Walnut Creek Contraceptive Drug Study, The RCGP cohort, the Oxford FPA cohort, the Gerstman study and the AAH Meditel database) provide evidence of the estrogen dose dependent effect on the incidence of venous thromboembolism (VTE). The five studies represented in the graph all support that hypothesis separately and also after pooling all the data.

35 years of oral contraceptive research has led to the framework and perspective in which we can interpret the recent findings. The association between oral contraceptives and certain cardiovascular diseases has been suggested already one year after the introduction of the first pill. Since then a large amount of scientific evidence has cumulated leading to a certain degree of medical consensus. A number of large epidemiological studies from the late seventies until this year (The Walnut Creek Contraceptive Drug Study, The RCGP cohort, the Oxford FPA cohort, the Gerstman study and the AAH Meditel database) provide evidence of the estrogen dose dependent effect on the incidence of venous thromboembolism (VTE). The five studies represented in the graph all support that hypothesis separately and also after pooling all the data.

Mortality in the UK, attributable to OC use The risk of cardiovascular disease in OC users is well known and documented since the early years of the pill (1960s). This is also reflected by the list of contraindications of the pill. Cardiovascular side effects of the pill are very rare, though and are more than outweighed by the health benefits of the pill, of which a 50% reduction in ovarian and endometrial cancer is one of the most important beneficial effects. Careful benefit-risk calculations have revealed that compared to women not using a pill, the pill actually saves lives of its users. The risk of mortality of the rare cardiovascular side effects is even much lower. In isolation, cardiovascular mortality risk in the UK has been calculated by the WHO and was found to be 0.3 in 100,000 womanyears of pill use due to venous thromboembolism (VTE) and 4 due to acute myocardial infarction (AMI) in women under 40 years of age and stroke. In women older than 40 the mortality risk of AMI increases to 35 per 100,000 womanyears. This reflects the age dependency of the risk of AMI. WHO review article 1991

WHO Study Risk of VTE in all centres

บทบาทของเภสัชกรชุมชน 1.ก่อนแนะนำการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด ควรซักประวัติ หรือในบางราย ควรตรวจทางห้องปฏิบัติการ 2.ข้อห้ามอย่างเด็ดขาด ( Absolute contraindication ) 2.1ประวัติเคยเป็นโรคหลอดเลือดดำอักเสบ หรือ หลอดเลือดดำอุดตันโดยลิ่มเลือด ( thromboembolism, deep venous thrombosis, pulmonary embolism ) 2.2 ประวัติเคยเป็นหรือเป็นโรคหลอดเลือดไปเลี้ยงสมองผิดปกติ ( cerebovascular disease )

3.ข้อควรระวังในการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด สำหรับผู้ที่เป็นโรคหรือมีภาวะผิดปกติต่อไปนี้ 3.1ปวดศีรษะ โดยเฉพาะ migrain 3.2 ความดันโลหิตสูง 3.3 โรคหัวใจ 3.4 ผู้ที่อายุน้อยกว่า 35 ปี, สูบบุหรี่, อ้วน, และไขมันในเลือดสูง 3.5 หลอดเลือดดำขอดมาก หรือเป็นแผลบริเวณขาจากเส้นเลือดขอด

สรุป ยาเม็ดคุมกำเนิดและภาวะหลอดเลือดอุดตันจากลิ่มเลือด (venous thrombosis)นับเป็นเรื่องที่น่าสนใจในปัจจุบัน เนื่องจากยาเม็ดคุมกำเนิดเป็นวิธีการคุมกำเนิดที่สตรีวัยเจริญพันธุ์นิยมใช้กันมากที่สุดโดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศไทย ในปี 2538 - 2539 มีการศึกษาทางระบาดวิทยาพบว่ายาคุมกำเนิดชนิด 3rd generation progestogen เป็นปัจจัยเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะหลอดเลือดอุดตันจากลิ่มเลือด

ดังนั้น การรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิด 3rd generation progestogen จึงควรพิจารณาจากปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงพันธุกรรมเรื่องความบกพร่องของการแข็งตัวของเลือดซึ่งมีโอกาสที่มีปัญหาต่อการเกิดหลอดเลือดอุดตันจากลิ่มเลือด ดังนั้นการเลือกยาคุมกำเนิดควรพิจารณาจากปัจจัยเสี่ยงข้างต้นด้วย แต่ถ้าหากคนนั้นไม่มีปัจจัยเสี่ยงในการเกิดหลอดเลือดออุดตันจากลิ่มเลือด ควรเลือกยาเม็ดคุมกำเนิดชนิด 3rd generation progestogen เพื่อป้องกันการเกิด arterial thrombosis เนื่องจาก

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิด 3rd generation progestogen ไม่มมีผลต่อระดับ lipid profile และยังมีผลทำให้ระดับ HDL เพิ่มขึ้นด้วย หากมีปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดรวมถึงพันธุกรรมในการแข็งตัวของเลือด ก่อนใช้วิธีการคุมกำเนิดโดยการรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดควรได้รับการตรวจจากแพทย์ หรือหาวิธีการคุมกำเนิดที่เหมาะสมต่อไป ดังนั้น ในฐานะเภสัชกรชุมชนเราควรมีบทบาทในการแนะนำและให้ความรู้ในการใช้ยาคุมกำเนิดแก่ประชาชน รวมถึงติดตามผลการใช้ยาและการตรวจร่างกายหลังจากการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด เพื่อดูว่ามีความเสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดอุดตันจากลิ่มเลือดหรือไม่ ในช่วง 6 - 12 เดือนแรกที่ใช้

Company Argument Thank you and A number of confounding factors have been identified which influence the results from all the new studies consistently. The selective prescription of 3rd generation OCs to women with a higher risk of cardiovascular disease and the overrepresentation of women starting on these new pills compared to the levonorgestrel group (short-term use of any pill is associated with a higher risk of VTE) indicate that the risk for VTE in the women using 3rd generation pills is overestimated. In addition, the findings on VTE are biologically implausible and not in line with the vast body of scientific knowledge collected over the past 35 years. On the other hand indications have now been found that the risk of AMI is increased in users of 2nd generation OCs and not in those using 3rd generation OCs. These differences in risk are bound to have been underestimated as a result of the influence of selective prescription. The findings on AMI, are, in addition, biologically plausible and in line with what would have been expected based on the available scientific knowledge. The submission of the VTE data, in isolation, to prematurely acting authorities and to the Lancet initiated an unbalanced and incorrect interpretation of the findings and hence ignores the more favourable benefit/risk ratio of 3rd generation OCs.