Manufacturing of Drug Product Boonrak THAWORNRUNGROAJ 27 April 2016

References INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION (ICH) OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE THE COMMON TECHNICAL DOCUMENT FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE: QUALITY – M4Q(R1) QUALITY OVERALL SUMMARY OF MODULE 2 MODULE 3 : QUALITY Current Step 4 version dated 12 September 2002 M4Q Implementation Working Group Questions & Answers(R1) Current version dated July 17 2003

manufacturing of Drug product ในหมวดนี้จะประกอบไปด้วยทั้งหมด 19 หัวข้อเรื่อง ตามรายการในสไลด์ถัดไป

3.2.P DRUG PRODUCT 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product 3.2.P.2 Pharmaceutical Development 3.2.P.2.1 Components of the Drug Product 3.2.P.2.1.1 Drug Substance 3.2.P.2.1.2 Excipients 3.2.P.2.2 Drug Product 3.2.P.2.2.1 Formulation Development 3.2.P.2.2.2 Overages 3.2.P.2.2.3 Physicochemical and Biological Properties 3.2.P.2.3 Manufacturing Process Development 3.2.P.2.4 Container Closure System 3.2.P.2.5 Microbiological Attributes 3.2.P.2.6 Compatibility 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.1 Manufacturer(s) 3.2.P.3.2 Batch Formula 3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation

3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product , 1/2 เขียนอธิบายข้อมูลคร่าวๆของวัคซีน เขียนสั้นๆทั้งหมดไม่เกิน 10 บรรทัด ประกอบด้วย วัคซีนนี้ใช้ป้องกันโรคอะไร ให้เข้าทางร่างกายมนุษย์ด้วยroute ใด เป็นผงแห้ง บรรจุในขวดแก้ว จำหน่ายพร้อมตัวทำละลาย หรือเป็นวัคซีนชนิดของเหลว เป็นวัคซีนชนิดเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์หรือวัคซีนเชื้อตาย ? หากต้องใช้ตัวละลายให้ระบุชนิดของตัวทำละลาย

3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product , 2/2 เขียนอธิบายส่วนประกอบของวัคซีน ต่อโด๊สพร้อมอธิบายหน้าที่ของส่วนประกอบแต่ละชนิด Component Quantity per dose Function Reference to quality standard Hepatitis B surface antigen ?? unit/dose Drug Substance WHO TRS,xxx Aluminium Hydroxide gel ?? mg Adjuvant Eu.Pha. Monography ?? Sodium Chloride Isotonic Phosphate buffer Up to 0.5 ml pH Stabilizer เขียนอธิบาย Primary Packaging materials ที่ใช้เป็นภาชนะบรรจุวัคซีนและจุกปิด Components Composition Vial Type I glass, 3 ml Stopper Chlorobutyl Rubber, diameter 13 mm Cap Aluminium and Polypropylene parts

3.2.P.2 Pharmaceutical Development ส่วนนี้จะเป็นเนื้อหาหลักของ CTD ในการอธิบายกระบวนการผลิตวัคซีนสำเร็จรูปและสูตรการผลิตอย่างละเอียดในขั้นตอนการพัฒนาสูตรตำรับ ซึ่งจะอธิบายเหตุและผลในแต่ละขั้นตอนการผลิต CTD ส่วนนี้จะไม่มีการเปลี่ยนแปลงแก้ไข หากไม่มีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการผลิต จะประกอบด้วย 6 ข้อหลักและ 5 ข้อย่อยดังนี้ 3.2.P.2.1 Components of the Drug Product 3.2.P.2.1.1 Drug Substance 3.2.P.2.1.2 Excipients 3.2.P.2.2 Drug Product 3.2.P.2.2.1 Formulation Development 3.2.P.2.2.2 Overages 3.2.P.2.2.3 Physicochemical and Biological Properties 3.2.P.2.3 Manufacturing Process Development 3.2.P.2.4 Container Closure System 3.2.P.2.5 Microbiological Attributes 3.2.P.2.6 Compatibility

3.2.P.2.1 Components of the Drug Product อธิบายซ้ำ เหมือนสไลด์ 5 และ 6

3.2.P.2.1.1 Drug Substance อธิบายภาพรวมของ Drug Stance ให้มีข้อมูลดังนี้ antigen เป็นแบบใด Live attenuated ? subunit ? Toxoid ? split Virion ? Conjugated? Antigen นั้นๆเป็น monovalent, bivalent, trivalent, or tetravalent? อธิบายการผลิต Drug substance ย่อๆไม่เกิน 10 ประโยค

3.2.P.2.1.2 Excipients อธิบายองค์ประกอบของ excipients แต่ละชนิดที่ใช้ว่าทำหน้าที่ใด ในสูตรตำรับ เช่นเป็น buffer, adjuvants,… อธิบายองค์ประกอบของ excipients แต่ละชนิดว่าสอดคล้องตามเภสัชตำรับใด ให้ระบุเลขที่ monograph ด้วย และหากองค์ประกอบของ excipientsไม่ปรากฎในเภสัชตำรับใดๆ ให้ระบุว่ากำหนด specification มาอย่างไร เช่นเป็น in house? Compatibility: .ให้อธิบายว่า excipients เข้ากันได้กับ Drug substance โดยวิเคราะห์ได้จากผลการศึกษาความคงตัว

3.2.P.2.2 Drug Product เป็นหน้าปกของส่วน 3.2.P.2.2 ไม่คำอธิบายใดๆ เพราะคำอธิบายจะปรากฎในส่วน 3.2.P.2.2.1 Formulation Development 3.2.P.2.2.2 Overages 3.2.P.2.2.3 Physicochemical and Biological Properties

3.2.P.2.2.1 Formulation Development 1.Objective and Strategy Overview 2.Development Overview 3.Choice of Dosage Form 4.Development of the FBP Stabilizing Solution 4.1 FBP stabilizing Solutions Used For Phase I Drug Product 4.2 FBP stabilizing Solutions Used For Phase II Drug Product 4.2.1 Stabilizer Components Definition 4.2.2 Refinement of Stabilizer Components Concentrations 4.3 FBP Stabilizing Solutions Used For Phase III Drug Product and Commercial Batches 5.Characterization of the selected Formula/ Freeze Drying Formula

3.2.P.2.2.2 Overages เป็นส่วนที่อธิบายถึงเหตุผลที่มาของการกำหนด Target titer และ Acceptance range ในขั้นตอนผสมสูตรตำรับ เช่น Target: 5 log10CCID50/dose Acceptance range: 4.5 to 6 log10CCID50/dose

3.2.P.2.2.3 Physicochemical and Biological Properties ให้อธิบายว่าการตรวจสอบคุณภาพแต่ละรายการตาม specification นั้น บ่งบอกคุณสมบัติของวัคซีนสำเร็จรูปอย่างไร Sterility: สะท้อนให้ทราบว่าว่าวัคซีนได้ผลิตภายใต้การประกันคุณภาพด้านปราศจากเชื้อ ซึ่งต้องผลิตด้วยเทคนิคปราศจากเชื้อ, กรองปราศจากเชื้อ ภายใต้สิ่งแวดล้อมการผลิต grade A Potency ดูได้จากผลการตรวจวิเคราะห์ปริมาณความเข้มข้นของไวรัสในวัคซีนสำเร็จรูป Physicochemical ต่างๆ ได้แก่ pH, Osmolality, Physical appearance ก่อนและหลังละลายด้วยตัวทำละลาย

3.2.P.2.3 Manufacturing Process Development 1 Development Overview 2 History of Manufacturing Process Development 2.1 Manufacturing Site and Batch Scale 2.2 Pharmaceutical Form 2.3 Final Sterile Filtration 2.4 Container Closure Systems 3 Manufacturing Process Development 3.1 Phase I Manufacturing Process 3.2 Phase II Manufacturing Process 4 Phase III and Commercial Manufacturing Process 4.1 Phase III and Commercial FBP Manufacturing Process Final Bulk Product Process Description 4.2 Freeze-Dried Product Phase III and Commercial Manufacturing Process 4.2.1 Freeze-Dried Product Process Description 4.2.2 Filling of the Final Bulk Product 4.2.3 Freeze-Drying Process Development 5 Comparability Study 5.1 Methodology 5.2 Batch Analyses 5.3 Drug Product Comparability 5.4 Stability Results 5.5 Comparability Study Conclusion 6 Storage and Transportation of the Finished Product

3.2.P.2.4 Container Closure System อธิบายเกี่ยวกับภาชนะบรรจุวัคซีนสำเร็จรูป Composition: อธิบายว่าขวดที่ใช้บรรจุวัคซีนเป็น Type I, Borosilicate glass vial(comply with Eu Pharmacopeia 3.2.1) และปิดด้วยจุกยาง Halobutyl rubber (comply with Eu Pharmacopeia 3.2.9) Compatibility studies การศึกษาเรื่องความเข้ากันได้ของผลิตภัณฑ์กับภาชนะบรรจุ เราจะดำเนินการเป็น 2 ส่วน Quality Evaluation According to Compendial Requirement เป็นการตรวจสอบคุณภาพของภาชนะบรรจุและจุกปิด เพื่อแสดงให้เห็นว่ามีคุณภาพสอดคล้องกับข้อกำหนดในเภสัชตำรับ Stability study ผลการศึกษาความคงตัวของวัคซีน แสดงและสะท้อนถึงความเข้ากันได้ของภาชนะบรรจุ/จุกยางกับวัคซีนเช่น pH gปลี่ยนแปลงไป, ปริมาณ preservative ลดลงเนื่องจากถูกจุกยางดูดซับ etc.

3.2.P.2.5 Microbiological Attributes อธิบายผลการตรวจสอบคุณภาพการปราศจากเชื้อ (sterility test) ตลอดโปรแกรมการศึกษาความคงตัวของผลิตภัณฑ์

3.2.P.2.6 Compatibility อธิบายการเข้ากันได้ระหว่างตัวทำละลายและวัคซีนผงแห้ง อธิบายผลการตรวจสอบคุณภาพของวัคซีนที่ละลายแล้วว่ามีคุณภาพเป็นไปตาม specification ที่กำหนดและสอดคล้องกับข้อกำหนดของเภสัชตำรับ

3.2.P.3 Manufacture ส่วนนี้จะเป็นเนื้อหาเกี่ยวกับการผลิตเพื่อการจำหน่าย จะมีสูตรการผลิตและกระบวนการผลิตวัคซีนสำเร็จรูปและอย่างละเอียด ซึ่งจะรวมถึง Critical Process Parameter CTD ส่วนนี้จะใส่ข้อมูล Manufacturing Process validation CTD ส่วนนี้อาจมีการเปลี่ยนแปลงแก้ไขบ้าง เช่นปรับ Batch size ให้ใหญ่ขึ้น, เปลี่ยนเครื่องจักรที่เกี่ยวข้องกับ Critical Process Parameter เป็นต้น จะประกอบด้วย 5 ข้อหลักดังนี้ 3.2.P.3.1 Manufacturer(s) 3.2.P.3.2 Batch Formula 3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation

3.2.P.3.1 Manufacturer(s) เขียนอธิบายชื่อและที่อยู่ของโรงงานผู้ผลิตวัคซีนสำเร็จรูป และอธิบาย Responsibilities Manufacturer name Manufacturer address บริษัท องค์การเภสัชกรรม- เมอร์ริเออร์ชีววัตถุ จำกัด 241 หมู่ 7 ตำบลหัวสำโรง อำเภอแปลงยาว ฉะเชิงเทรา 24190 Responsibilities บริษัท องค์การเภสัชกรรม- เมอร์ริเออร์ชีววัตถุ จำกัด Manufacturing of Drug Product  Secondary packaging of Drug Product Quality Control Batch Release

3.2.P.3.2 Batch Formula อธิบาย สูตรตำรับ (formula), ขนาดของรุ่นการผลิต(Batch size) ทั้งเป็นลิตรและแปลงเป็นจำนวนขวด ดังนี้ Final bulk product : Batch size 30 - 45 Liters Filled product: Theoretical unit 60,000 – 90,000 vials Component Quantity per batch of 45 liters Hepatitis B surface antigen ?? ml Aluminium Hydroxide gel ?? mg Sodium Chloride Phosphate buffer Up to 45 liters ข้อแนะนำ: สกัดข้อมูลมาจาก Batch Manufacturing Record

3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls อธิบายสรุปกระบวนการผลิตในทุกขั้นตอน Final Bulk Product Final Bulk Product Process Flowchart Final Bulk product Process Description Freeze dried product Filling and Freeze Drying Process Flowchart Filling and Freeze Drying Process Description Storage and Transportation Storage Transportation ข้อแนะนำ: สกัดข้อมูลมาจาก Batch Manufacturing Record

3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates อธิบายการควบคุมระหว่างกระบวนการผลิตในขั้นตอนที่สำคัญ Manufacturing Process Overview Critical Steps Description of critical steps Blending of the Final Bulk Product Sterile Filtration of the Final Bulk Product Filing of the Final Bulk Product Freeze drying of the Filled Product Crimping Process Parameter of Critical Steps Control of Critical Step ข้อแนะนำ: สกัดข้อมูลมาจาก Batch Manufacturing Record

3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation “อธิบายรายละเอียดดังรายการด้านล่าง” 1 Validation of the Blending Process 1.1 Performance Qualification of Homogeneity Study 1.2 Conformity of the blending process 1.3 Reproducibility of the Product Quality 2 Validation of the Sterile Filtration 2.1 Development Studies for the Sterilizing Filtration 2.2 Studies at Industrial Scale for the Sterilizing Filtration 2.2.1 Conformity of the Filtration Process 2.2.2 Study of Adsorption of the Active Substance on the Filter 3 Validation of the Filling Process 3.1 Aseptic Filling Process Validation 3.2 Conformity of the Filling Process 3.3 Homogeneity of the Product throughout the Filling Process 3.4 Capability of the Filling Process 3.5 Process Reproducibility 4 Validation of the Freeze-Drying Process 4.1 Conformity of the Freeze-Drying Process 4.2 Pharmaceutical Quality of the Freeze-Dried Product 4.2.1 Conformity of the Freeze-Dried Product with the Specifications 4.2.2 Uniformity of the Product Quality 4.2.3 Reproducibility of the Quality of the Freeze-Dried Product ข้อแนะนำ: สกัดข้อมูลมาจาก Validation Report

Questions & Answers Q:Diluent ที่ Co-packed with Vaccine ต้องเขียน CTD รวมหรือแยกจากวัคซีนผงแห้ง? A: เขียนข้อมูลของ Diluent แยกจาก Drug Product แต่ข้อมูล Compatibility ต้องเขียนใน 3.2.P.2.6 Q: Manufacturing Development ของ Diluent ต้องเขียนมั้ย? A: ข้อมูล Manufacturing Development ของ Diluent ต้องเขียนอธิบายในส่วนของ CTDที่แยกจากวัคซีน ใน3.2.P.2.2.1 & 3.2.P.2.6 Q: Over-fill ต้องระบุใน 3.2.P.1 หรือไม่? A: Over-fill ต้องระบุใน 3.2.P.1 และเหตุ/ผลที่ต้องมี over-fill ต้องเขียนอธิบายไว้ที่ 3.2.P.2.2.1 Q: การ Re-Processing ต้องเขียนบอกมั้ย? A: ระบุใน 3.2.P.3.3 และหาก Re-processing นั้นมี Critical Control ก็ต้องเขียนใน 3.2.P.3.4 และ การ validation ของ Re-Processing นั้นต้องอธิบายใน 3.2.P.3.5 ปล. ดู Q& A อื่นๆ ใน ICH, M4Q Implementation Working Group,Current version dated July 17 2003

Thank you for your attention