Basic Principle of Chemotherapy of Infection Pawitra Pulbutr M.Sc. In Pharm (Pharmacology)

วัตถุประสงค์ อธิบายปัจจัยในการพิจารณาเลือกใช้ยา Antimicrobial เข้าใจการใช้ยาแบบ Empirical therapy และ Antimicrobial therapy of infections with known origin เข้าใจการหลักการในการวัด susceptibility test อธิบายที่มาและความหมายของ MIC, MBC อธิบายความหมายและความแตกต่างของ bactericidal และ bacteriostatic ได้ อธิบายความหมายและความแตกต่างของ Concentration dependent killing และ Time dependent killing อธิบายความหมายและความสำคัญของ PAE อธิบายปัจจัยทางเภสัชจลนศาสตร์ที่มีผลต่อการเลือกใช้ยา Antimicrobial อธิบายกลไกการเกิด synergism และ antagonism อธิบายความหมายและกลไกการดื้อยาของเชื้อทั้ง environmentally mediated resistance และ microorganism mediated resistance ของยาต้านแบคทีเรียแต่ละกลุ่มได้

What is Chemotherapy ? Use of chemicals (agents) to eradication cells Chemotherapy of infection use of chemical antimicrobial or antibiotics to eradicate infective pathogens Cancer chemotherapy use of chemical agents to eradicate cancer cells

Antibiotics ยาปฏิชีวนะ Antimicrobial ยาต้านจุลชีพ Microorganism origin Antimicrobial activity Antimicrobial ยาต้านจุลชีพ Chemicals or Antibiotics Antimicrobial activity

Factor affecting chemotherapy of infection Pharmacological factor Host factor Organism factor infective site immune status physiology allergy age pregnancy previous antimicrobial concomitant drugs Pharmacological factor type/ strain susceptibility resistance pharmacodynamics pharmacokinetics toxicity/ ADRs drug interaction

Chemotherapy of infection Empirical antimicrobial therapy Unknown type of infective pathogens Unknown susceptibility Antimicrobial therapy of infection with known origin Known type of infective pathogens/ susceptibility Choose the right drug for right pathogen >>> Ideal

Antimicrobial agents with known etiology Susceptibility testing known infective pathogens & susceptibility Use the right drug … Narrow spectrum Susceptibility testing In vitro test Minimum inhibitory concentration (MIC) ความเข้มข้นของยาต่ำที่สุดที่สามารถยับยั้งการเจริญของเชื้อ Minimum bactericidal concentration (MBC) ความเข้มข้นของยาต่ำที่สุดที่สามารถฆ่าเชื้อได้

Antimicrobial pharmacodynamics Bacteriostatic VS Bactericidal Bacteriostatic inhibit bacteria growth MBC >>>>> MIC Bactericidal kill bacteria MBC > MIC Protein synthesis inhibitor Cell wall synthesis inhibitor Depends on … mechanism of action type/ strain of infective pathogen

Concentration dependent killing Time dependent killing VS Time dependent killing Concentration dependent killing ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับความเข้มข้นของยา higher peak conc….higher killing action Aminoglycosides Quinolones

Time dependent killing ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับระยะเวลาที่เชื้อสัมผัสกับยา ณ ความเข้มข้นของยาที่สูงกว่า MIC killing depends on… Time above MIC Saturation of action on target Beta lactam antibiotics Vancomycin

Post antibiotic effect (PAE) ความสามารถในการยับยั้งการเจริญของเชื้อหลังจากไม่ได้สัมผัสกับยาแล้ว (ชั่วโมง) PAE = T – C T = Time for bacteria to increase 10 times after drug remove C = Time for bacteria to increase 10 times without drug How PAE happen ?? May be …persistent binding of drug on binding site … time for new enzyme synthesis

Combination of antimicrobial therapy **Rationale for combination** Broader spectrum for empirical therapy in serious illness Polymicrobial infection Decrease drug resistance Decrease dose related toxicity Synergism

Environmentally mediated Microorganism mediated resistance VS Microorganism mediated resistance Environmentally… Due to physical/ chemical of environment Microorganism …. Due to intrinsic factor in microorganism

Common pathway for antimicrobial resistance Enzymatic degradation Decreased uptake or accumulation Altered antimicrobial target

Beta-lactam resistance Beta-lactamase enzyme production Staphylococci, Enterococci, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae, N. gonorrhea different spectrum of activity *** Ambler class … development of beta-lactamase resistant drug PBPs affinity alteration Methicillin resistant S. aureus (MRSA) Decreased uptake decrease no. of porin … imipenem resistant in P. aeruginosa

Survival of the fittest Bacterial resistance Survival of the fittest Inappropriate use of anti-infective agents Emergence of new resistant gene Spread of resistant gene to new bacteria Mutation of gene into more resistant gene Spread of rarely found intrinsic resistant bacteria

Chemotherapy of infection Antibacterial drugs Cell wall synthesis inhibitors Protein synthesis inhibitors Folate synthesis / usage inhibitors DNA gyrase inhibitors Cell membrane disturbance >>> lipopeptides Antiviral drugs Antifungal drugs Antimycobacterial drugs Antiparasitic drugs Antimalarial drugs Antiamebic drugs Anthelmintics

THE END