นายแพทย์กฤษณะ กาญจนหิรัญ Thyroid นายแพทย์กฤษณะ กาญจนหิรัญ

Anatomy and Physiology Content Anatomy and Physiology Thyrotoxicosis Hypothyroidism Goiter Thyroid function test

Thyroid hormone synthesis Iodine trapping Oxidative and Organification Coupling Release

peripheral circulation Thyroid hormone in peripheral circulation T4:T3 = 60 :1 T3 is active hormone Protein bound form 75% is TBG 15% is transthyretin 10-15% is albumin 0.02-0.03% of T4 and 0.2-0.3% of T3 are free form

Thyroid Function test 4 categories 1. In vitro test : TSH, T4, T3 , Ab, TG 2. In vivo test : RAIU , thyroid scanning, U/S 3. Body metabolism analysis : BMR 4. Invasive procedure : biopsy

TFT in practical - TSH, FT4, FT3, TT4, TT3 TBG TBG 1. Pregnancy 2. Oral estrogen 3. Chronic active hepatitis 4. Acute intermittent porphyria 5. AIDS 6. Genetic 1. Androgen replacement 2. Chronic liver disease 3. Active acromegaly 4. Serious systemic illness 5. Low proteinemia 6. Glucocorticoid 7. Genetic

TFT for diagnosis and follow up 1. Suspected hyperthyroidism FT3 , FT4 , TSH  T3 toxicosis  1 / iodine concentration in diet T4 toxicosis - iodine induced thyrotoxicosis - moribound stage - drugs eg PTU, steroid , blocker (Thailand : FT3, TSH) Follow up : FT3, FT4

2. Suspected hypothyroidism 1o hypothyroidism : FT4 TSH  2o hypothyroidism : FT4 TSH normal or  False negative  early stage of hypothyroidism False positive  nonthyroidal illness T3 T3 normal 25 % in hypothyroidism Follow up : FT4 , TSH

Hyperthyroidism vs Thyrotoxicosis

Thyrotoxicosis : thyroid hormone  symptoms & signs TSH mediated thyrotoxicosis (Pituitary adenoma) TH resistance syndrome (selective pituitary resistance to thyroid hormone) TSH Thyrotoxic factitii  T4T3 Graves’ disease Toxic MNG Toxic adenoma I2 excess Leak T4T3  Thyroiditis HCG  Non thyroid produced thyroid hormone Hydatidiform mole Gestational thyrotoxicosis Struma ovarii Metastatic follicular carcinoma of thyroid

Signs and Symptoms of thyrotoxicosis Graves’disease only

Symptoms of thyrotoxicosis (Descending Order of Frequency) Hyperactivity,irritability, dysphoria Heat intolerance and sweating Palpitations Fatique and weakness Weight loss with increased appetite Diarrhea Polyuria Oligomenorrhea, loss of libido

Signs of thyrotoxicosis (Descending Order of Frequency) Tachycardia ;atrial fibrillation in the eldery Tremor Goiter Warm,Moist skin Muscle weakness,proximal myopathy Lid retraction or lag Gynecomastia *(except ophthalmopathy , dermopathy)

Laboratory test TSH FT4 FT3 RAIU Thyroid scan Thyroglobulin etc

RAIU Transient painless thyroiditis Graves’disease Toxic MNG 131I uptake norrmal,  131I uptake  Transient painless thyroiditis Subacute painful thyroiditis Struma ovarii Thyrotoxic factitii Functioning metastatic follicular CA Iodine induced thyrotoxicosis Hashimoto’s thyroiditis Graves’disease Toxic MNG Toxic adenoma Hydatidiform mole TSH producing tumor Pituitary resistance to Thyroid hormone

Graves’ disease

Graves’ disease 60-90% of thyrotoxicosis Female : Male 10 : 1 age 20-50 year Diffuse enlargement and engorgement of thyroid gland Autoimmune

Physiology of Graves’ disease Pituitary gland TSH TSH Abnormal lymphocyte T3 T4 T3 T4 TSI Thyroid gland Stimulation Inhibition Deminished secretion

เพอรี่ 1825 เอลิช อายุ 21 ปี ตกลงมาจากเก้าอี้ล้อในวันที่ 28 เมษายน ด้วยอาการตื่นตกใจอย่างมาก หลังจากเหตุการณ์ครั้งนั้น เธอรู้สึกใจสั่น ตื่นกลัว เกี่ยวกับอุบัติเหตุที่เกิดขึ้นเมื่อคืนวันก่อน เธอเริ่มมีอาการบวมขึ้นของต่อมธัยรอยด์

เกรพส์ 1835 “ผมได้เห็นผู้ป่วยสามราย ที่มีอาการใจสั่นรุนแรงและยาวนานในผู้หญิง ในผู้ป่วยแต่ละรายนี้ มีอาการอย่างอื่นที่แปลกร่วมด้วย นั่นคือ อาการโตขึ้นของต่อมธัยรอยด์ ตาโปนขึ้นนี้น่าจะเกิดขึ้นจากการใหญ่ขึ้นของลูกตา ดังนั้นเมื่อผู้ป่วยหลับตา จึงไม่สามารถทำให้เปลือกตาปิดตาได้หมด เมื่อลืมตาเราจะเห็นขอบของตาดำด้านบน เห็นตาขาวรอบๆตาดำทั้งหมด ..ต่อมธัยรอยด์ที่โตขึ้นนั้น แตกต่างจากลักษณะของต่อมธัยรอยด์ที่โตธรรมดาแบบที่พบเห็นทั่วไป เพราะมันใหญ่กว่ามาก”

ฟอน บาเซโด 1840 คุณนายเอฟ “มีอาการเหนื่อยมากมาจากท้องเสีย เหงื่อออกตอนกลางคืน น้ำหนักลด ตาโปน หายใจไม่อิ่ม หัวใจเต้นเร็วและรู้สึกเหมือนหัวใจจะออกมาอยู่เสียบนหน้าอก มือของเธอสั่น เธอรู้สึกประหม่า พูดเร็ว ร้อนทั้ง ๆ ที่ไม่ได้ใส่เสื้อผ้า ถึงแม้ว่าอากาศจะร้อนในเวลากลางคืน เธอก็ไม่สามารถจะนอนหลับได้ ที่คอพบว่าต่อมธัยรอยด์มีขนาดใหญ่ขึ้น เธอหิวบ่อย เมื่อพิจารณาเรื่องที่ตาโปนออกมานั้น เราพบว่ามันทำให้เห็นตาขาวทั้งด้านบนและล่าง เพราะไม่สามารถหลับตาลงได้ จึงทำให้มีอาการแสบตา น้ำตาไหลอยู่ตลอดเวลา อย่างไรก็ตามการมองเห็นไม่มีความผิดปกติใด ๆ”

Signs & Symptoms of Graves’ disease Thyrotoxicosis Extrathyroidal manifestration Coexisting disease Infiltrative ophthalmopathy Infiltrative dermopathy Thyroid acropachy  Glycosaminoglycans deposit IFN-, TNF IL-1 Fibroblast fibrosis Water trapping

Eye manifestration in Graves’disease Infiltrative ophthalmopathy Sympathetic overactivitty Cathecholamine receptor “NO SPECS” lid retration and staring lid lag

Infiltrative dermopathy rare (<5%) moderate to severe Grave’s disease ophthalmopathy noninflammation induration plaque pretibial mixedema Thyroid acropachy very rare (<1%) associated with skin and orbital involvement “clubbing of finger”

Coexisting disease Graves’ disease : Myasthenia gravis Graves’ disease MG Hypokalemic periodic paralysis Polyglandular autoimmune syndrome (PGA) 6% 20%

Treatment Aims :  thyroid hormone  symptoms : beta blocker  thyroid hormone synthesis “thiourea” (Propylthiouracil, Methimazole, Carbimazole) 2.  thyroid tissue 131I treatment Surgery Thyroid arterial embolization (TAE)

Thionamide Thioureylene Thiouracil group 6-propyl-2-thiouracil ; PTU Imidazole group methimazole ( 1-methyl-2-mercaptoimidazole ; MMI ) carbinazole ( 1-methyl-2-thio-3-carbethxy-imidazole )

Inhibit peripheral conversion Thionamide drugs Immunosuppressive TSI Thionamide Inhibit oxidation and coupling + MIT TSH receptor I- TG DIT Follicular cell DIT Inhibit peripheral conversion * PTU only T3 T4 TG T3 Competitive with T3 binding receptor T4 Peripheral tissue T4 T3

Competitive with T3 binding recepter Reasonable… Rapid response (PTU , MMI) Effect to T3 toxicosis of any causes Similar structure of T3 and PTU and MMI Competitive activity to T3 binding of PTU is 85% ,MMI is 84% Takagi S,Hummel BC,Walfish PG 1990 Thionamides and arsenite inhibit specific T3 binding to the hepatic nuclear receptor. Biochem Cell Biol 68:616-21.

PTU vs MMI PTU MMI Relative potency Half life (hr.) Duration of action(hr.) Cost Inhibition of T4/T3convertion Agranulocytosis Hepatotoxicity Protein bounding Transplacental passage Level in breast milk 50 mg x1 short(1-2) 12-24 1.00 B yes idiosyncresy hepatitis 80-90% ever lower 5 mg x10 long(4-6) >24 1.50 B no dose related cholestasis negligible low

Thailand consensus 2012 แนะนำ MMI ใช้ PTU ใน 3 กรณี ตั้งครรภ์ ไตรมาสแรก thyroid strom แพ้ยา MMI แบบไม่รุนแรง

side effect of thionamides Minor side effect rash, fever, urticaria, joint pain Severe side effect agranulocytosis, hepatitis, vasculitis

131 I treatment  ray  thyroid tissue destruction mainly side effect : hypothyroidism low dose (50-75 Ci/gm) to moderate dose (100 Ci/gm) no increased risk of cancer absolutely contraindication : pregnancy, breast feeding patients can conceive safety 6-12 months after treatment

Surgery outcome depend on Complications surgeon 0.2% - 1% residual thyroid tissue Complications recurrent laryngeal nerve palsy hypothyroidism hypoparathyroidism

Common pitfalls in thyrotoxicosis …Diagnosis… …Management… …Follow up…

Pitfalls in the diagnosis Overdiagnosis TBG  ( eg oral estrogen )  TT4 TT3  (normal free form) Thyroid hormone resistance Thyroid hormone  TSH N or  , gland  No clinical of thyrotoxicosis Underdiagnosis Apathetic hyperthyroidism Rare manifestration

Pitfalls in the diagnosis(Cont’d) Missed other causes of thyrotoxicosis 60-90% due to Graves’disease Toxic MNG,thyroiditis Inappropriate TSH syndrome(T4T3  , TSH N or  ) TSH producing pituitary adenoma Selective pituitary resistance to thyroid hormone

Pitfalls in the diagnosis(Cont’d) Subclinical thyrotoxicosis reevalvate lab 4-6 month controversy If age  60 yr.,associated with a threefold higher risk that AF will develop in the subsequent decade(N Eng J Med 1994;331:1249-52)

Pitfalls in the Management Inappropriate management from wrong diagnosis Graves’disease : ATD,131I , Surgery “induced remission” Toxic MNG,Toxic adenoma : no remission from ATD “131I , Surgery are definite treatment” Thyroiditis : -blocker,NSAIDS,steroid

Pitfalls in the Management (Cont’d) Choice of treatment of Graves’disease

Pitfalls in ATD Duration of treatment, recommendation 12-18 month, cure rate 40-50% Titrating dose in course of treatment Toxicity PTU MMI Minor (rash ,icthing ,arthalgia) Major - agranulocytosis - hepatotoxicity - vasculitis(ANCA related) 5% 0.4% (idiosyncretic) hepatocellular degeneration rare 5% 0.1% (dose dependent ) cholestatic jaundice very rare

Pitfalls in ATD (Cont’d) Agranulocytosis : 1-6 month(1-3 month) of ATD Follow up CBC : no recommendation(rare,relatively acute)advised observe symptoms Major side effect : contraindication of ATD(PTU&MMI)

Pitfalls in 131I Indications Contraindications 1. Toxic diffuse goiter ( Graves’ disease ) 2. Single toxic nodule ( Toxic adenoma ) 3. Toxic multinodular goiter ( Plummer’s disease ) Contraindications Absolute contraindications : pregnancy , breast feeding Relative contraindication : severe Graves’opthalmopathy

Pitfalls in 131I (cont’d) Side effects Early side effect : aggravated thyrotoxicosis ~ 1 week after 131I ( Radiation thyroiditis ) treatment: ATD + -blocker 1 week after 131I Late side effect ( Outcome ) : hypothyroidism

Pitfalls in 131I (cont’d) Due to patient feeling (feel bad,looked harm) Highly permanant remission(highly permanant hypothyroidism) Small exposed radioactive(BE) no increase risk of cancer no effect to further pregnancy,should be contraception at least 6 month for female and 4 month for male

Pitfalls in 131I (Cont’d) Worsening of Graves’ophthalmopathy (post radiation thyroiditisrelease thyroid antigen) Avoid in active Graves’ ophthalmopathy (prophylactic steroid,prednisolone 0.4-0.5 MKD taper off within 2-3 month) Control thyrotoxicosis(till euthyroid)before 131I esp. aging, severe symptoms, heart disease PTU decrease effect on 131I outcome,but MMI no effect

Pitfalls in 131I (Cont’d) Suggestion before 131I keep euthyroid stop ATD 3-7 day MTV 1-2 week (demand on I2 content) Contrast media 4 week Amiodarone > 3-6 month stop breast feeding 2 weeks before 131I because breast congestion

Pitfalls in 131I (Cont’d) ข้อแนะนำภายหลังได้รับการรักษาด้วย 131I ในช่วง 24 ชั่วโมง : ดื่มน้ำมากๆ ปัสสาวะบ่อยๆ ระวังการปนเปื้อนรังสีจากปัสสาวะ ในช่วง 1 สัปดาห์ : หลีกเลี่ยงการอยู่ใกล้ชิดสตรีมีครรภ์ ทารกและเด็กเล็ก อย่านอนร่วมเตียงกับคู่สมรส ไม่ควรอยู่ในแหล่งที่มีคนพลุกพล่าน ไม่ควรเดินทางด้วยรถโดยสารที่ใช้เวลานานกว่า 1 ชั่วโมง การหยุดงานหรือไม่ ขึ้นกับลักษณะงาน ไม่ควรใช้ภาชนะสำหรับรับประทานอาหารร่วมกับบุคคลอื่นในบ้าน ในช่วง 4-6 เดือน : ต้องคุมกำเนิด ( ผู้ชาย 4 เดือน , ผู้หญิง 6 เดือน )

Pitfalls in surgery Pre-op : control symptoms(-blocker),induced euthyroid(ATD) , vascularity of thyroid gland (SSKI) Post-op hypocalcemia due to Hypoparathyroid gland ischemia  transient ( < 6 month ) Hypoparathyroid gland damage  permanent ( > 6 month ) Permanant hypoparathyroid gland : taked calcium and vitamin D lifelong

Pitfalls in follow up Inappropriate used of TFT “T4   T3   TSH  ” 1-3 month : FT4 FT3 recommended TSH not recommended

ATD+follow up next visit Thyroid hormone FT4 FT3 comment  High normal N N or    High normal N Slightly  Marked  slightly   ATD  ATD (เพราะอาจเกิด drug induced hypothyroidism)  ATD ATD+follow up next visit  ATD  ATD

Pitfalls คือ ส่งFT3 TSH แล้วพบว่า FT3 สูงกว่าปกติเล็กน้อย TSH ต่ำ แต่ไปเพิ่มยา ATD(ทั้งๆที่ FT4 อาจต่ำกว่าปกติแล้ว) Pitfall อีกอย่างคือ ในช่วง6-9 เดือน ถ้าสงสัยdrug induced hypothyroid ควรส่ง FT4 TSH (FT4 TSH )การส่ง FT3 TSH จะแปลผลลำบากถ้าผลออกมาปกติทั้งคู่ แปลผลได้ว่า................

Pitfalls in follow up(Cont’d) Follow up Graves’disease needed lifelong relapse more common in 3-6 month consider FT3 if relapse is suspected Follow up post 131I ,surgery hypothyroidism Transient 3-6 month after intervention Permanent > 6 month after intervention

Goiter = thyroid enlargement WHO grading of goiter Grade 0 – no palpable or visible goiter Grade 1 – palpable goiter 1A : goiter detectable only on palpation 1B : goiter palpable and visible with neck extended Grade 2 –goiter visible with neck in normal position Grade 3 – large goiter visible from a distance

Etiology of nontoxic goiter Physiological : puberty, pregnancy Iodine deficiency Goitrogens ( มันสำปะหลัง,มันเทศ,หน่อไม้อ่อน,ข้าวโพด…thiocyanate compound ) Extrathyroidal growth factors eg :TSH ,IGF-1 ,TSH receptor directed antibody (only growth stimulation effect)

Signs and Symptoms of simple goiter neck mass, cosmetic pressure effect if inspiratory stridor “substernal goiter” “Pemberton’s sign” : jugular venous obstruction

A 58-year-old woman with a 20-year history of goiter presented with a two-month history of progressive dyspnea on exertion, occasional stridor, and a choking sensation while supine. She had previously been asymptomatic. Physical examination revealed a diffusely enlarged thyroid with no palpable nodules (Panel A), but the lower poles of the thyroid were not palpable. Within 30 seconds after she raised both arms simultaneously (Pemberton's maneuver), marked facial plethora (Pemberton's sign) developed, indicating compression of the jugular veins (Panel B). The patient's serum thyrotropin and free thyroxine concentrations were normal. Computed tomography of the neck revealed a large goiter extending into the anterior superior mediastinum and causing compression and deviation of the trachea (Panel C). The patient underwent thyroidectomy, and her symptoms resolved. Pathological examination revealed a multinodular goiter. Pemberton's sign is observed when the thoracic inlet rises so that it becomes filled (“plugged”) by a large goiter that extends retrosternally. This phenomenon is also known as “thyroid cork.”

TFT in simple goiter (SG) SG with compensated SG with decompensating SG with decompensated nodule with autonomy without thyrotoxicosis toxic adenoma, TMN goiter normal TFT subclinical hypothyroid goitrous hypothyroid subclinical hyperthyroid hyperthyroid

Treatment aim : Cosmetic, relief symptom from pressure effect thyroid hormone (suppresive therapy) radioactive iodine (131I) surgery 2. Induced euthyroid stage

Hypothyroidism caused of hypothyroidism Primary atrophic hypothyroidism Postabrative hypothyroidism (Sx, 131I, xRT) Primary idiopathic hypothyroidism Thyroid aplasia /dysplasia

2. Goitrous hypothyroidism Subacute thyroiditis Iodine deficiency Antithyroid drugs Defect of enzyme in thyroid hormone synthesis Peripheral resistance to thyroid hormone

3. Central hypothyroidism Sheehan’s syndrome Infiltrative disorders of pituitary or hypothalamus (Lymphoma, Metastatic cancer, Amyloidosis, Sarcoidosis) Pituitary or hypothalamic tumor (Craniopharyngioma) Postsurgery of pituitary gland Chronic lymphocytic hypophysitis

1o hypothyroidism vs 2o hypothyroidism postpartum hemorrhage Past history Symptoms suggest of pituitary tumor Menstrual disturbance Skin, appearance Thyroid treated thyrotoxicosis usually absent present eg headache, visual field defect variable 2o amenorrhea coarse, yellow may be palpable fine impalpable

coarse, dry preserve sex hair normal or slightly elevated 1o hypothyroidism 2o hypothyroidism Tongue Hair, sex hair Serum cholesteral Serum TSH macroglassia pale, atrophic coarse, dry preserve sex hair fine dry loss sex hair elevated markly elevate normal to low undetectable normal or slightly elevated

Thyroid function test in hypothyroidism T4 TSH T3 TSH T4 T3 TSH T4 alone T3 alone Answer : T4 TSH

Treatment Thyroid hormone Best choice : L-thyroxine L - thyroxine T3 Thyroid extract (T3, T4) Best choice : L-thyroxine