12 Nov 2014 Metabolism of Nucleotides 01402313 Biochemistry II 12 Nov 2014 Metabolism of Nucleotides

บทนำ นิวคลีโอไทด์ส่วนใหญ่เป็น building block ของกรดนิวคลีอิก กรดนิวคลีอิกเป็นสารพันธุกรรม ไม่ใช่สารอาหาร ร่างกายไม่ต้องการจากอาหาร สังเคราะห์ได้เอง แต่อาหารที่เรารับประทาน มีกรดนิวคลีอิกเป็นองค์ประกอบ จึงต้องศึกษากระบวนการย่อยสลายกรดนิวคลีอิกด้วย

การย่อยและการดูดซึม กรดนิวคลีอิกไม่ถูกย่อยในกระเพาะอาหาร แต่จะแยกตัวจากโปรตีนและเสียสภาพธรรมชาติ ย่อยด้วยเอนไซม์กลุ่ม nuclease ในลำไส้เล็กส่วนต้น เอนไซม์มาจากตับอ่อน คือ deoxyribonuclease และ ribonuclease ได้สาย DNA หรือ RNA ที่สั้นลง ย่อยต่อด้วย phosphodiesterase ได้นิวคลีโอไทด์ในรูป NMP จากนั้นเอนไซม์กลุ่ม nucleotidase ในลำไส้ ตัดหมู่ P ออก

การย่อยและการดูดซึม ตัดหมู่ P ออกแล้ว ได้ nucleoside จากนั้น nucleosidase จะย่อยได้เป็น nitrogenous base อิสระกับน้ำตาล ribose หรือ deoxyribose จากนั้นก็สามารถดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้

การย่อยและการดูดซึม ตัดหมู่ P ออกแล้ว ได้ nucleoside จากนั้น nucleosidase จะย่อยได้เป็น nitrogenous base อิสระกับน้ำตาล ribose หรือ deoxyribose จากนั้นก็สามารถดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้

กระบวนการสลายเบสไนโตรเจน เบสมี 2 กลุ่ม คือ purine (adenine กับ guanine) pyrimidine (cytosine, uracil และ thymine)

กระบวนการสลายเบส purine ได้ผลิตภัณฑ์สุดท้ายแตกต่างกันตามชนิดของสัตว์ และจะขับออกทางปัสสาวะ ขั้นตอนแรกคือ การกำจัดหมู่แอมิโน (deamination) เบส adenine จะถูกดึงหมู่แอมิโนออกโดยเอนไซม์ adenase หรือ adenine deaminase ได้เป็น hypoxanthine เอนไซม์ adenase พบในจุลินทรีย์และ invertebrate ใน mammal จะสลายในระดับของ adenosine

กระบวนการสลายเบส purine adenosine จะถูกกำจัดหมู่แอมิโนโดยเอนไซม์ adenosine deaminase ได้ inosine inosine สลายต่อได้เป็น hypoxanthine เบส guanine ถูกกำจัดหมู่แอมิโนด้วยเอนไซม์ guanine deaminase ได้เป็น xanthine hypoxanthine ที่เกิดขึ้น จะถูกออกซิไดส์เป็น xanthine xanthine ถูกออกซิไดส์ต่อเป็นกรดยูริก ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายในคน สัตว์ primate อื่น ๆ และนก

กระบวนการสลายเบส purine คนปกติจะขับกรดยูริกออกทางปัสสาวะด้วยอัตรา 0.4-0.8 กรัมต่อ 24 ชั่วโมง ถ้าอาหารมีนิวคลีโอโปรตีนหรือ purine อยู่มาก กรดยูริกก็จะถูกขับออกมากกว่าปกติ mammal อื่น ๆ นอกจาก primate กรดยูริกจะถูกออกซิไดส์ด้วยเอนไซม์ uricase หรือ urate oxidase ได้ allantoin พวก amphibian และปลา สลาย allantoin ต่อได้ยูเรียและกรด glyoxylic

กระบวนการสลายเบส pyrimidine ส่วนใหญ่เกิดที่ตับ กระบวนการยังไม่รู้กันอย่างสมบูรณ์ เบส cytosine ขั้นแรกดึงหมู่แอมิโนออกได้เป็น uracil และถูกรีดิวซ์ต่อเป็น dihydrouracil และสลายต่อไปเป็น -ureidopropionic acid และต่อไปเป็น -alanine CO2 และ NH3 เบส thymine จะถูกรีดิวซ์ได้ dihydrothymine และสลายต่อได้ -ureidoisobutyric acid และต่อไปเป็น -aminoisobutyric acid CO2 และ NH3

กระบวนการสลายเบส pyrimidine -aminoisobutyric acid จะถูกขับออกทางปัสสาวะ ถ้าร่างกายได้รับอาหารที่มี DNA สูง หรือเป็นโรคมะเร็งของเม็ดเลือดขาว (leukemia) จะทำให้สารนี้ถูกขับออกในปริมาณสูง -alanine และ -aminoisobutyric acid สามารถเปลี่ยนแปลงต่อไปได้อีก โดย -alanine เปลี่ยนเป็น acetyl CoA เข้า Krebs’ cycle ส่วน -aminoisobutyric acid เปลี่ยนเป็น succinyl CoA เข้า Krebs’ cycle ได้เช่นเดียวกัน

การสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ นิวคลีโอไทด์มี 2 ชนิดคือ ribonucleotide และ deoxyribonucleotide ร่างกายมี pathway การสังเคราะห์เฉพาะ ribonucleotide ส่วน deoxyribonucleotide เกิดจากปฏิกิริยา reduction ของ ribonucleotide อีกที

การสังเคราะห์ ribonucleotide มี 2 วิธี de novo pathway (สร้างใหม่) ใช้สารตั้งต้นหลายชนิด เช่น กรดแอมิโนต่าง ๆ ribose-5-phosphate และ CO2 นำมาทำปฏิกิริยากันมากมายหลายขั้นตอนจนได้ ribonucleotide salvage pathway (กู้คืน) โดยนำเอาเบสอิสระหรือ nucleoside ที่ได้จากอาหารหรือที่มีอยู่แล้วในเซลล์กลับมาใช้สังเคราะห์เป็น ribonucleotide อีก

ความผิดปกติในเมแทบอลิซึม โรค gout ผลิตผลสุดท้ายของการสลาย purine ในคน คือ กรดยูริก ซึ่งจะถูกขับออกทางปัสสาวะ โดยในเลือด ส่วนใหญ่จะอยู่ในรูปของ monosodium urate โรคเก๊าท์ เป็นโรคที่เกิดกับข้อ โดยมีผลึกของเกลือ monosodium urate เกาะอยู่ตามข้อต่าง ๆ ทำให้เกิดข้ออักเสบ (arthritis) ผู้ป่วยโรคเก๊าท์ มีภาวะ hyperuricemia

ความผิดปกติในเมแทบอลิซึม สาเหตุของโรคเก๊าท์ โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง ทำให้มีการสลาย purine มาก ได้รับอาหารที่มี purine สูง เช่น ตับ ไต ยีสต์ ปลาซาร์ดีน มีความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของ purine มีความผิดปกติในการดูดซึมของไต ยา allopurinol มีสูตรโครงสร้างคล้าย hypoxanthine ใช้รักษาโรคเก๊าท์ได้ เพราะไปยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ xanthine oxidase ทำให้สร้างกรดยูริกลดลง

ความผิดปกติในเมแทบอลิซึม Lesch-Nyhan syndrome เป็นภาวะผิดปกติในเมแทบอลิซึมของ purine ที่มีมาแต่กำเนิด เนื่องจากขาดเอนไซม์ HGPRT ซึ่งทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการสร้าง IMP และ GMP จากเบส hypoxanthine และ guanine ตามลำดับ ใน salvage pathway ทำให้เบสทั้ง 2 ชนิดถูกนำไปสลายเป็นกรดยูริกมากขึ้น คนไข้มีอาการทางประสาท ก้าวร้าว ชอบทำร้ายตนเอง และมี urate ในเลือดสูง อาจมีผลึกของกรดยูริกไปเกาะอยู่ในไต ทำให้ไตวาย

ความผิดปกติในเมแทบอลิซึม Lesch-Nyhan syndrome เป็นภาวะผิดปกติในเมแทบอลิซึมของ purine ที่มีมาแต่กำเนิด เนื่องจากขาดเอนไซม์ HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) ซึ่งทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการสร้าง IMP และ GMP จากเบส hypoxanthine และ guanine ตามลำดับ ใน salvage pathway ทำให้เบสทั้ง 2 ชนิดถูกนำไปสลายเป็นกรดยูริกมากขึ้น คนไข้มีอาการทางประสาท ก้าวร้าว ชอบทำร้ายตนเอง และมี urate ในเลือดสูง อาจมีผลึกของกรดยูริกไปเกาะอยู่ในไต ทำให้ไตวาย