B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm (Pharmacology) Pharmacokinetics Pawitra Pulbutr B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm (Pharmacology)

Objectives อธิบายถึงปัจจัยทางเคมี-ฟิสิกส์ที่มีผลต่อการส่งผ่านยาผ่านเซลล์เมมเบรน และวิธีการที่ยาผ่านเซลล์เมมเบรน อธิบายการจับของยาเข้ากับพลาสมาโปรตีน อธิบายหลักการดูดซึมยา วิธีการให้ยาในรูปแบบต่างๆ และปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยา อธิบายหลักการกระจายยา ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายยา อธิบายหลักการกำจัดยาออกจากร่างกาย กระบวนการกำจัดยาออกจากร่างกายทั้งการเปลี่ยนแปลงยา และการขับยาออกจากร่างกายรวมทั้งปัจจัยที่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงยา อธิบายกระบวนการทางชีวเคมีที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายทั้งใน Phase I และ Phase II reaction อธิบายกลไกการขับยาออกโดยไตในรูปแบบต่างๆ มีความเข้าใจหลักการพื้นฐานของ Clinical pharmacokinetics มีความเข้าใจถึง clearance, volume of distribution และ bioavailability สามารถใช้หลักการทาง Clinical pharmacokinetics ในการคำนวณขนาดยาที่เหมาะสมในเบื้องต้นได้

What body does to the drugs กระบวนการที่ร่างกายจัดการกับยา Pharmacokinetics What body does to the drugs Distribution Absorption กระบวนการที่ร่างกายจัดการกับยา Excretion Metabolism elimination Biotransformation

Locus of action “receptors” Bound free Tissue Reservoirs Free Bound Distribution Systemic circulation Absorption Free drug Excretion Bound drug metabolites Biotransformation Schematic representation of the interrelationship of the absorption, distribution, binding, biotransformation, and excretion of drug and its locus of action

How drugs pass the membrane? Directly diffusion through lipid bilayer Diffusion through aqueous pore Carrier protein transport Pinocytosis ( Cell drinking)

Henderson-Hansselbalch equation Weak base pKa = pH + log [BH+] / [B] Weak acid pKa = pH + log[AH] / [A-] Indicates whether weak acid/ base drugs can pass through lipid membrane at different pH medium.

Binding of drugs to plasma protein Free drug + Protein Bound drugs Active form Inactive form Plasma protein 1. Albumin 2. Alpha1 acid glycoprotein 3. Etc:- Beta globulin

Site of administration Systemic circulation/ Plasma Drug absorption Site of administration Absorption Systemic circulation/ Plasma Site of action

Route of administration Oral Parenteral …. Out of GI tract Injection: intravenous (IV), intramuscular (IM), subcutaneous (SC), intraarterial (IA), intrathecal (IT), intraperitoneal (IP) Sublingual (SL) Rectal Inhalation Topical

First pass metabolism GI absorption Portal circulation Drug degradation/ metabolism by GI enzyme GI absorption Drug degradation/ metabolism by liver enzyme Portal circulation Reduced amount of drug that reach to systemic circulation Systemic circulation

Oral Degradation GI tract Portal circulation Metabolism Systemic circulation First pass metabolism Pre-systemic metabolism

สัดส่วนของยาที่เข้าสู่ systemic circulation Bioavailability สัดส่วนของยาที่เข้าสู่ systemic circulation First pass metabolism or Presystemic circulation Intestine Liver Reduced Bioavailability Amount of drug administered or amount of drug absorbed may (usually) not be equal to amount of drug in systemic circulation

Volume of distribution (Vd) The volume of fluid required to contain the total amount, Q, of drug in the body at the same concentration as that present in the plasma, Cp Vd = Q/ Cp Vd = Apparent volume Vd indicates drug distribution Higher Vd… Higher drug distribution Vd may be higher than TBW

peripheral plasma Low Vd peripheral plasma High Vd

Major route of drug elimination Drug metabolism Drug excretion Major route of drug elimination Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat, milk

Why metabolism? What for ?.... To make more water soluble substance Excretion Major route of drug elimination Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat, milk

Drug metabolism 1. Phase I reaction 2. Phase II reaction Oxidation, Reduction, Hydrolysis Addition of reactive groups or expose masked functional group More chemically reactive 2. Phase II reaction Conjugation reaction Produced inactive and more water soluble compound

Drug excretion Renal excretion Major excretory organ= Kidney (Via urine) Other route= feces, milk, saliva, exhaled air Renal excretion Glomerular filtration Tubular secretion Tubular reabsorption

Biliary excretion & Enterohepatic circulation Drugs Excrete with feces Bile Intestine Reabsorption Drug conjugate Carrier systems Enterohepatic circulation Prolonged drug effect

Basic Clinical Pharmacokinetics Pharmacological or Toxic response Drug level in plasma/ blood Effect Dose

Pharmacokinetic parameter Clearance (CL) Volume of distribution (Vd) Bioavailability

Pharmacokinetics model Single compartment model All parts of body are the same Two compartment model Central (plasma) compartment & Peripheral compartment Multiple compartment model Different parts of body are different

Single compartment model Out Two compartment model Distribute In Out

อัตราการกำจัดยาใน route นั้นๆ เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาในเลือด Clearance (CL) อัตราการกำจัดยาใน route นั้นๆ เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาในเลือด CL organ = Rate of elimination (organ) Concentration of drug in blood (C) CLsystemic = CL renal+ CL liver +CL other หน่วยของ CL = Volume / time eg. ml/min, L/hr ปริมาตรของ biological fluid ที่ถูกกำจัดยาออกไปใน 1 หน่วยเวลา

Zero order kinetics = Saturation kinetics First order kinetics กำจัดยา 50% คงที่ เป็นสัดส่วนโดยตรงกับ ความเข้มข้น ยาส่วนมาก ที่ความเข้มข้น 25 ยาถูกกำจัด 12.5 ที่ความเข้มข้น 50 ยาถูกกำจัด 25 ที่ความเข้มข้น 100 ยาถูกกำจัด 50 Zero order kinetics = Saturation kinetics การกำจัดยา ปริมาณคงที่ 50 ไม่ขึ้นกับความเข้มข้น การกำจัดยาอิ่มตัว ยาบางชนิด เช่น phenytoin, ethanol, aspirin ที่ความเข้มข้น 50 กำจัด 50 ที่ความเข้มข้น 100 กำจัด 50 ที่ความเข้มข้น 200 กำจัด 50

Plot Ct VS t…. Plasma concentration VS Time curve At time 0; C0 = Q/ Vd At time t Drug concentration decrease by elimination; follow first order kinetics Ct = Co exp - CL/Vd x t ln Ct = ln Co - CL/Vd x t Plot Ct VS t…. Plasma concentration VS Time curve Figure 3.6 Predicted behavior of single compartment model following IV drug administration

Half-life = ระยะเวลาที่ Ct ลดลงเหลือครึ่งหนึ่ง ln Ct = ln Co - CL/Vd x t Y = a + bX Slope = -CL/ Vd Half-life = ระยะเวลาที่ Ct ลดลงเหลือครึ่งหนึ่ง t1/2 = 0.693/ Ke Single IV dose … No Absorption needed

Interval คือระยะห่างของการให้ยา/ ช่วงของการให้ยา B C At steady state concentration (Css) Rate of infusion = Rate of elimination Fluctuation = การเปลี่ยนแปลงขึ้นลงของระดับยาใน plasma Interval คือระยะห่างของการให้ยา/ ช่วงของการให้ยา Longer interval … More fluctuation C >B 3-5 half-life = Time to reach CSS

Two compartment models Ka Distribution Ke = Kmet + Kexc

Elimination Distribution Kinetic of diazepam elimination in man following a single dose in two compartment model Distribution

สัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ systemic circulation Bioavailability สัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ systemic circulation Fraction (F) of dose given that could reach systemic circulation Consider both Rate and Extent Available dose = F x dose ที่ได้รับจริง ที่ให้

Cmax Extent A>C>B Rate Extent Tmax C Extent A>C>B A & B AUC = Area under the plasma concentration time curve = Amount of drug that reach to sys. circulation

Therapeutic concentration MTC Therapeutic concentration MEC duration onset Consider A MEC = Minimum effective concentration MTC = Minimum toxic concentration/ Maximum tolerated concentration

Design and Optimization of Dosage Regimens Target level = ระดับความเข้มข้นของยาที่ต้องการ Drugs that should design target level Concentration - response relationship Narrow therapeutic index High toxicity Effect can not be evaluated easily To be able to determine drug level Digoxin, Theophylline, Aminoglycosides, etc.

ขนาดยาที่ให้เพื่อคงระดับยาให้อยู่ที่ CSS Maintenance dose (MD) ขนาดยาที่ให้เพื่อคงระดับยาให้อยู่ที่ CSS At CSS Rate in = Rate out Dosing rate = Rate of elimination CL = Rate of elimination Cp Dosing rate = CL x CSS = CL x TC Target concentration

F F Consider bioavailability, F MD =Dosing rate = CL x CSS = CL x TC Available dose (ที่ได้รับจริง) = Dose (ที่ให้) x F Dose (ที่ให้) = Available dose / F MD =Dosing rate = CL x CSS = CL x TC F F For intermittent dose การให้ยาเป็นช่วง เช่นทุก......ชั่วโมง MD = Dosing rate x Dosing interval (mg/hr) (hr)

Loading dose (LD) ขนาดยาที่ให้เพื่อให้ได้ระดับยาที่ target concentration ที่ต้องการอย่างรวดเร็ว จาก Vd = Q / Cp หาก Cp คือTarget concentration ที่ต้องการ (desired concentration) … (ซึ่งอาจเป็น Css) Q คือ Amount of drug ที่จะให้ target concentration ที่ต้องการ Q = LD LD = Vd x TC การให้ loading dose ต้องคำนึงถึง Rate of administration ด้วยว่าจะก่อให้เกิด toxicity หรือไม่

Pharmacokinetics What did you get?