การถ่ายทอดทางพันธุกรรม บทที่ 16 การถ่ายทอดทางพันธุกรรม

MENDEL AND THE GENE IDEA เมนเดลได้ศึกษาการถ่ายทอดกรรมพันธุ์ซึ่งเป็นพื้นฐานสำคัญของสิ่งมีชีวิตโดยวิธีวิทยาศาสตร์ทุกขั้นตอน ทำให้เกิดสาขาวิชาชีววิทยาแขนงใหม่ เรียกว่า วิชาพันธุศาสตร์ Genetics)

A genetic cross แผนภาพแสดงการทดลองการผสมข้ามระหว่างละอองเรณูจากพันธุ์ดอกสีขาว กับเกสรตัวเมียจากพันธุ์ดอกสีม่วง เมื่อได้เมล็ดและนำไปปลูก ได้ลูกผสม F1 ซึ่งให้ดอกสีม่วงทั้งหมด หรือถ้าผสมในทางกลับกัน คือผสมละอองเรณูจากพันธุ์ดอกสีม่วงกับเกสรตัวเมียจากพันธุ์ดอกสีขาว จะได้ผลการทดลองเหมือนกัน

เมนเดลทำการศึกษาลักษณะทางกรรมพันธุ์ของต้นถั่ว 3 รุ่น คือรุ่นพ่อแม่ ดอกสีม่วง และดอกสีขาว รุ่นลูกผสม F1 ดอกม่วงทั้งหมด และเมื่อ F1 ผสมกันเอง จะได้รุ่น F2 ซึ่งอัตราส่วนของดอกสีม่วง : สีขาว = 3:1

เมนเดลได้อธิบายผลการทดลองของเขา เป็น 4 ข้อ ดังนี้ (ในการอธิบายต่อไปนี้จะใช้คำว่า ยีน แทนคำที่เมนเดลใช้คือ heritable factor) 1. สิ่งที่ควบคุมลักษณะกรรมพันธุ์ เช่น ลักษณะสีดอก คือยีน ซึ่งต่างกัน 2 รูปแบบ (อัลลีล) อัลลีลหนึ่งควบคุมดอกสีม่วง อีกอัลลีลหนึ่งควบคุมดอกสีขาว 2. สิ่งมีชีวิตประกอบด้วยยีน 2 อัลลีล อัลลีลหนึ่งมาจากพ่อ และอีกอัลลีลหนึ่งมาจากแม่ จากความรู้ในปัจจุบัน ทำให้อธิบายความคิดของเมนเดลได้ว่า ในสิ่งมีชีวิตที่เป็น diploid ซึ่งมีโครโมโซมคู่เหมือนกัน โครโมโซมแท่งหนึ่งมาจากพ่อ และอีกแท่งหนึ่งมาจากแม่ โครโมโซมคู่เหมือนนี้อาจมีอัลลีลเหมือนกัน เรียกว่าพันธุ์แท้ เช่นเดียวกับพันธุ์ในรุ่นพ่อแม่ของการทอดลองของเมนเดล หรืออาจจะมีอัลลีลต่างกัน เช่นในลูกผสม F1 3. ถ้าอัลลีลต่างกัน อัลลีลหนึ่งจะเป็นอัลลีลเด่นซึ่งจะแสดงสมบัติของลักษณะให้เห็น อีกอัลลีลหนึ่งเป็นอัลลีลด้อยซึ่งจะถูกข่มไม่แสดงลักษณะ 4. อัลลีลทั้ง 2 จะถูกแยกไปในเซลล์สืบพันธุ์แต่ละเซลล์

เรียกหลักการถ่ายทอดกรรมพันธุ์ข้อนี้ว่า Law of segregation (กฏการแยกยีน)

Alleles, contrasting versions of a gene

Mendel’s law of segregation

Mendel’s law of segregation ในการศึกษานี้เมนเดลศึกษาลักษณะสีของดอกเพียงลักษณะเดียว (monohybrid cross) ซึ่งดอกสีม่วงควบคุมโดยยีนเด่น (P) และดอกสีขาวโดยยีนด้อย (p) ในพืชประกอบด้วย 2 อัลลีลที่ควบคุมลักษณะสีดอกซึ่งได้รับถ่ายทอดมาจากพ่อและแม่ ในรุ่นพ่อแม่เป็นพันธุ์แท้ของดอกสีม่วง (PP) และดอกสีขาว (pp) ซึ่งสร้างเซลล์สืบพันธุ์ประกอบด้วยอัลลีลเดียว การผสมของรุ่นพ่อแม่ จะได้ลูกผสม F1 ซึ่งประกอบด้วย Pp แสดงดอกสีม่วงตามลักษณะยีนเด่น เมื่อ F1 สร้างเซลล์สืบพันธุ์อัลลีลทั้ง 2 จะถูกแยกออกไป เซลล์สืบพันธุ์ครึ่งหนึ่งจะมีอัลลีล P และอีกครึ่งหนึ่งเป็นอัลลีล p และจากการผสมพันธุ์กันเองในรุ่น F1 ได้รุ่น F2 ดังแสดงในตาราง ได้อัตราส่วนดอกสีม่วง: ดอกสีขาว = 3:1

Flower color เมนเดลเลือกลักษณะกรรมพันธุ์ทั้งหมด 7 คู่ลักษณะ ซึ่งในปัจจุบันทราบว่าเป็นลักษณะที่ควบคุมโดยยีนที่อยู่บนโครโมโซมต่างคู่กัน Flower position Seed color Seed shape Pod shape Pod color Stem length

Some useful genetic vocabolary ในสิ่งมีชีวิตที่เป็น diploid ลักษณะกรรมพันธุ์ควบคุมโดยยีน 2 รูปแบบ (allele=อัลลีล) หรือมากกว่า 2 รูปแบบ เช่น ลักษณะสีดอกถั่วลันเตามียีนรูปแบบหนึ่งควบคุมดอกสีม่วงเข้ม (P) และยีนอีกรูปแบบหนึ่งควบคุมลักษณะดอกสีขาว (p) อัลลีล : ยีนคู่ที่มีรูปแบบต่างกันและที่ตำแหน่งโลกัส (locus) เดียวกัน homozygous : พวกพันธุ์แท้ที่มีคู่อัลลีลเหมือนกัน heterozygous : ลูกผสมที่มีอัลลีลต่างกัน phenotype : ลักษณะกรรมพันธุ์ที่แสดงออกมาให้เห็น genotype : องค์ประกอบคู่ยีนหรือคู่อัลลีลที่อยู่ภายในเซลล์

A testcross ในการทดสอบว่า ดอกสีม่วงที่เห็นมี genotype เป็น PP หรือ Pp โดยการนำพืชที่สงสัยนี้ไปผสมกับพันธุ์ที่ทราบ genotype โดยเฉพาะ pp สังเกต F1 ว่ามีลักษณะอย่างไร ถ้า F1 มีสีม่วงทั้งหมดแสดงว่าพันธุ์ทดลองเป็น PP ถ้า F1 มีสีม่วงครึ่งหนึ่งและสีขาวครึ่งหนึ่งแสดงว่าพันธุ์ทดลองเป็น Pp

Law of independent assortment (กฏการแยกยีนเพื่อการเรียงตัวกันใหม่อย่างอิสระ) เมนเดลทดลองผสมพันธุ์ถั่วลันเตาขั้นต่อไปโดยพิจารณาลักษณะที่แตกต่างกัน 2 คู่ พร้อมกัน เรียกว่า (dihybrid cross) ตัวอย่างเช่น ลักษณะเมล็ดเรียบ สีเหลือง กับ เมล็ดขรุขระ สีเขียว

HYPOTHESIS: DEPENDENT ASSORTMENT parent ถ้าเป็นไปตามสมมุติฐาน dependent assortment คือเป็นการแยกยีนเพื่อการรวมตัวกันใหม่ไม่เป็นอย่างอิสระ ลูกผสม F1 จะสามารถสร้างเซลล์สืบพันธุ์ได้เพียง 2 แบบ คือ YR และ yr ที่เหมือนกับรุ่นพ่อแม่เท่านั้น และรุ่น F2 จะแสดงลักษณะเมล็ดเรียบ สีเหลือง : เมล็ดขรุขระ สีเขียว ในอัตราส่วน 3:1 F1 F2

HYPOTHESIS: INDEPENDENT ASSORTMENT parent ถ้าเป็นไปตามสมมุติฐาน independent assortment คือ ยีนแต่ละคู่จะแยกจากกัน และกลับเข้ามารวมกันได้อย่างอิสระ ลูกผสม F1 จะสามารถสร้างเซลล์สืบพันธุ์ได้ 4 แบบ และมีอัตราส่วนของ Phenotype = 9:3:3:1 ซึ่งการทดลองของเมนเดลได้ผลสอดคล้องตามสมมุติฐานข้อนี้ F1 F2

สรุป หลักการถ่ายทอดกรรมพันธุ์ 2 ข้อ ได้แก่ Law of segregation Law of independent assortment

หลักการถ่ายทอดลักษณะกรรมพันธุ์ตามกฏของเมนเดล เป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวาง ในต้นคริสต์ศตวรรษที่ 20 มีนักวิทยาศาสตร์หลายท่านได้นำเอาหลักการของเมนเดลมาเป็นพื้นฐานศึกษาวิจัยเพิ่มเติมมากขึ้น และพบปรากฏการณ์ใหม่ๆหลายอย่าง ซึ่งล้วนแต่เป็นข้อมูลสนับสนุนข้อเสนอของเมนเดลทั้งสิ้น ได้แก่

Incomplete dominance พืชลิ้นมังกร เมื่อเอาพันธุ์ดอกสีแดงผสมกับพันธุ์ดอกสีขาว จะได้ลูกผสมรุ่นF1 มีดอกสีชมพู และเมื่อ F1 ผสมกันเอง จะได้ลูกผสม F2 มีดอกทั้ง 3 ลักษณะ คือ ดอกสีแดง ชมพู และขาว ในอัตราส่วน 1:2:1 ตามลำดับ จะเห็นได้ว่าอัตราส่วนของ phenotype ตรงกับอัตราส่วน genotype ในกรณีนี้ยีนที่ควบคุมลักษณะดอกสีแดงไม่แสดงสมบัติเด่นอย่างแท้จริง

Multiple alleles for the ABO blood groups

Multiple allele กับระบบหมู่เลือดระบบ ABO ในคน หมู่เลือดระบบ ABO เป็นลักษณะที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ ยีนที่ทำหน้าที่ควบคุมการสังเคราะห์แอนติเจนบนผิวเม็ดเลือดแดง ประกอบด้วย 3 อัลลีล ในแต่ละคนมี 2 อัลลีล ดังนั้น genotype ที่เป็นไปได้มี 6 แบบ IA และ IB มีสมบัติเด่นด้วยกันทั้งคู่ (codiminance) ดั้งนั้นคนที่มี genotype IAIB (หมู่เลือดAB) จะมีทั้งแอนติเจน A และ B ส่วน i มีสมบัติด้อยกว่า IA และ IB คนที่มี genotype ii (หมู่เลือด O) จึงไม่มีแอนติเจน แต่สร้างแอนติบอดี้ทั้ง A และ B เมื่อผสมเมล็ดเลือดของคนหมู่เลือดอื่นๆกับเซรุ่มของหมู่เลือด O จะทำให้เกิดการตกตะกอน

A simplified model for polygenic inheritance of skin color ลักษณะกรรมพันธุ์ที่ควบคุมโดยยีนหลายยีน หรือ polygene ซึ่งอาจมีตั้งแต่ 3 ยีน ถึง 40 ยีน เรียก กรรมพันธุ์แบบโพลียีน (polygenic inheritance) รูปที่แสดงเป็นรูปแบบง่ายๆในเรื่องสีผิว สีผิวควบคุมโดยยีน 3 ยีน ในแต่ละยีนมีสมบัติการแสดงออกไม่เต็มที่ (imcomplete dominance) การถ่ายทอดลักษณะสีผิวนี้จะเห็นได้ชัดเจนจากผลการผสมพันธุ์ระหว่างลักษณะต่ำสุดกับลักษณะสูงสุด โดยสังเกตได้จากลูกผสม F1 มี genotype แบบ AaBbCc ซึ่งมีหน่วยสีดำอยู่ 3 หน่วย และเมื่อ F1 ผสมกันเองได้ F2 พบว่ามีความแตกต่างแปรผันของสีผิวต่อเนื่องในลักษณะคล้ายเส้นโค้งปกติ

Pedigree analysis reveals Mendelian patterns in human inheritance

Pedigree analysis (a) pedigree tracing a dominant trait (widow’s peak) Pedigree เขียนขึ้นมาจากประวัติการถ่ายทอดลักษณะกรรมพันธุ์ที่แสดงออกทาง phenotype อย่างใดอย่างหนึ่งโดยใช้สัญลักษณ์ต่างๆแทนลักษณะ phenotype ของแต่ละคนในวงศ์ตระกูลนั้น ตามหลักมาตรฐานสากลดังนี้ สี่เหลี่ยม หมายถึง ผู้ชาย วงกลม หมายถึง ผู้หญิง แต่ละคู่แต่งงานเชื่อมด้วยเส้นเดี่ยวจากผู้ชายไปผู้หญิง ลำดับของลูกแต่ละคนเรียงจากซ้ายไปขวา ผู้ที่แสดงลักษณะกรรมพันธุ์แสดงด้วยสีเข้ม (a) pedigree tracing a dominant trait (widow’s peak) (b) Pedigree tracing a recessive trait (attached earlobes)

Many human disorders follow Mendelian patterns of inheritance Recessive inherited disorders ลักษณะทางกรรมพันธุ์ที่เกิดจากยีนด้อยทาง autosome Cystic fibrosis โรคนี้พบมากในคนผิวขาว พบในอัตรา 1 คนใน 2,500 คน มีคนผิวขาวเป็นพาหะของโรคนี้ถึง 4% สาเหตุเกิดจากความผิดปกติของยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์ membrane protein ที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับ chloride ion transport ระหว่างภายในเซลล์กับของเหลวภายนอกเซลล์ ผลคือทำให้ภายนอกเซลล์มีปริมาณ chloride สูง มีผลต่อเนื่องทำให้เมือกที่คลุมเซลล์เหนียวข้นกว่าปกติ สะสมอยู่ในตับอ่อน ปอด ทางเดินอาหาร และอวัยวะต่างๆ ทำให้เกิดการติดเชื้อจากแบคทีเรียได้ง่าย เด็กที่เป็นโรคนี้มักจะตายก่อนอายุ 5 ขวบ การที่ทราบวาเป็นโรคนี้และให้การดูแล รักษา ป้องกันการติดเชื้อเป็นอย่างดี ทำให้สามารถมีอายุยืนยาวขึ้นได้

Tay-Sachs disease สาเหตุของโรคเกิดจากความผิดปกติของเอนไซม์ที่ไม่สามารถสลายไขมันบางชนิดในสมองได้ ทำให้เกิดความเสื่อมของระบบประสาท อาจทำให้ตาบอด สติปัญญาเสื่อม กล้ามเนื้อหมดแรงจนเป็นง่อยได้ ซึ่งจะแสดงอาการในเด็กเล็กประมาณ 2-3 เดือนหลังคลอด และมีอาการรุนแรงจนทำให้เด็กเสียชีวิตได้ภายในอายุ 2-3 ขวบ โรคนี้พบมากในกลุ่มชาวยิว ประมาณ 1 คนใน 3,600 คนของเด็กเกิดใหม่ ซึ่งสูงกว่าเด็กกลุ่มอื่นๆ 100 เท่า Sickle cell disease เป็นโรคที่พบบ่อยในอัฟริกา เกิดจากกรดอะมิโน val ไปแทนที่ glu ที่ตำแหน่งที่ 6 ในสายบีตาของฮีโมโกลบิน เป็นผลทำให้เม็ดเลือดแดงบิดเบี้ยวเป็นรูปเคียว ทำให้มีผลกระทบต่อการนำออกซิเจน คนที่เป็น heterozygous มีความต้านทานสูงต่อการติดเชื้อไข้มาลาเรีย และสามารถถ่ายทอดยีนต่อไปได้

Dominants inherited disease ลักษณะผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่เกิดจากยีนเด่นของ autosome Huntington’s disease โรคนี้พบในอัตรา 1 คนใน 10,000 คน อาการของโรคจะแสดงออกในช่วงอายุ 35-45 ปี โดยแสดงอาการผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง และเป็นโรคติดเชื้อได้ง่าย การแสดงอาการออกล่าช้าของยีนนี้มีผลกระทบต่อโครงสร้างทางพันธุกรรมของประชากร เพราะกว่ายีนนี้จะแสดงออกก็ผ่านระยะสืบพันธุ์และถ่ายทอดลักษณะกรรมพันธุ์นั้นไปสู่รุ่นลูกแล้ว

Multifactorial disorders บางคนอาจเป็นโรคบางโรค ได้แก่ โรคหัวใจ เบาหวาน มะเร็ง alcoholism ฯลฯ ได้ง่ายกว่าคนอื่น โรคเหล่านี้เป็นโรคที่เกิดจากหลายสาเหตุ คือเกิดจากกรรมพันธุ์ร่วมกับสิ่งแวดล้อมเป็นสาเหตุสำคัญของโรค (Multifactorial disorders) โรคเหล่านี้อาจควบคุมโดยยีนหลายตัว เช่นในปัจจุบันพบแล้วว่ายีนที่ควบคุมการทำงานของหัวใจมีหลายยีน ดังนั้นการดำรงชีวิตแบบต่างๆในแต่ละคนทำให้มีโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดโรคได้ไม่เหมือนกัน พบว่าการออกกำลังกาย การควบคุมชนิดของอาหาร การไม่สูบบุหรี่ หรือหลีกเลี่ยงอาการเครียดต่างๆ ทำให้ลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและมะเร็งบางชนิดได้ ในปัจจุบันยังมีความรู้ไม่มากนักเกี่ยวกับโรคที่เกิดจากหลายสาเหตุร่วมกันเหล่านี้ แต่สิ่งที่ดีที่สุดคือการให้ความรู้แก่ประชาชนในการควบคุมสิ่งแวดล้อมและมีพฤติกรรมการดำเนินชีวิตที่ดีจะทำให้ไม่เป็นโรคต่างๆได้

Technology is providing new tools for genetic testing and counseling ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีเอื้อประโยชน์ในการตรวจหาความผิดปกติทางพันธุกรรมและการให้คำปรึกษา

Fetal diagnosis เปรียบเทียบระหว่างวิธี aminocentesis กับวิธี chorionic villus sampling

Fetal diagnosis เทคนิคการนำเอาตัวอย่างเซลล์ของทารก มาหาความผิดปกติทางกรรมพันธุ์กระทำได้โดยวิธี aminocentesis ทำได้โดยใช้เข็มดูดเอาน้ำคร่ำที่มีเซลล์ที่หลุดออกมาจากผิวหนังของทารก นำมาเพาะเลี้ยงให้แบ่งเซลล์เพิ่มจำนวนมากขึ้น เพียงพอสำหรับนำไปวิเคราะห์ตรวจหาความผิดปกติของโครโมโซมและทางชีวเคมี วิธีนี้กระทำในช่วง 14-16 สัปดาห์ของการตั้งครรภ์และต้องใช้เวลา 2-3 สัปดาห์กว่าจะรู้ผล อีกเทคนิคหนึ่งคือ การเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อโคเรียน (chorionic villi sampling, CVS) กระทำโดยใช้ท่อขนาดเล็กสอดเข้าไปทางปากมดลูกแล้วดูดเอาตัวอย่างเนื้อเยื่อของเยื่อหุ้ม chorion ที่หุ้มถุงน้ำคร่ำออกมา เนื้อเยื่อนี้สามารถนำไปวิเคราะห์และตรวจสอบได้ทันที วิธีนี้สามารถใช้ตรวจสอบทารกที่มีอายุเพียง 8-10 สัปดาห์ และรู้ผลการตรวจสอบได้ภายใน 1-2 วันเท่านั้น

The chromosomal basis of inheritance

The chromosomal basis of Mendel’s law

โครโมโซมเป็นตัวกลางสำคัญสำหรับการถ่ายทอดกรรมพันธุ์ ภาพแสดงความสัมพันธ์ระหว่างการทดลองผสมพันธุ์ถั่วลันเตา โดยพิจารณาลักษณะที่ต่างกัน 2 ลักษณะพร้อมกัน (dihybrid cross) ของเมนเดล กับพฤติกรรมของโครโมโซม โดย 2 ลักษณะนี้ควบคุมโดยยีนที่อยู่บนโครโมโซมต่างแท่งกัน (จริงๆแล้วถั่วลันเตามีโครโมโซม 7 แท่ง แต่ในรูปแสดงเพียง 4 แท่ง)ในรูปแสดง metaphase I (ช่องสีเหลือง) และการแยกออกจากกันของโครโมโซมคู่เหมือน (homologous chromosome) ในระยะ anaphase I ซึ่งเป็นแบบ segregation และ independent assortment ผลสุดท้าย F1 สร้างเซลล์สืบพันธุ์ได้ 8 แบบ และแต่ละแบบมีจำนวนเท่าๆกัน ถ้าศึกษาต่อจนถึงรุ่น F2 จะได้อัตราส่วน phenotype = 9:3:3:1

หลักความน่าจะเป็นไปได้ สิ่งมีชีวิตพวก diploid ถ่ายทอดสารพันธุกรรมหรือยีนไปตามโครโมโซมโดยผ่านเซลล์สืบพันธุ์ การแยกโครโมโซมคู่เหมือนในกระบวนการไมโอซิส เป็นแบบสุ่มนั้น การคาดคะเน genotype หรือ phenotype ในรุ่นลูกอาจคำนวณได้ตามหลักความน่าจะเป็นไปได้ (probability) ซึ่งมีหลักสำคัญ 2 ประการ คือ 1. กฏการคูณ 2. กฏการบวก

Morgan traced a gene to a specific chromosome Thomas Hunt Morgan เป็นนัก embryologist ที่มหาวิทยาลัยโคลัมเบีย ประเทศสหรัฐอเมริกา ค้นพบยีนที่อยู่ในโครโมโซม X (sex linkage) ของแมลงหวี่ (Drosophila melanogaster) โดยขณะศึกษาพันธุกรรมของแมลงหวี่ เขาพบแมลงหวี่ตัวผู้ตัวหนึ่งมีตาสีขาว (mutant phenotype) ซึ่งแตกต่างไปจากแมลงหวี่ตาสีแดงปกติทั่วไป (wild type)

Morgan’s first mutant แมลงหวี่ตาสีแดงเป็นลักษณะปกติ เรียกว่า wild type และลักษณะตาสีขาวเป็น mutant phenotype จากลักษณะนี้ที่ทำให้เขาค้นพบยีนที่อยู่ในโครโมโซม X

Sex-linked inheritance Morgan ทำการทดลองผสมพันธุ์แมลงหวี่ตัวผู้ตาสีขาวกับตัวเมียตาสีแดงปกติ ได้ลูกผสมรุ่น F1 ทุกตัวมีตาสีแดง และรุ่น F2 มีตาสีแดงและตาสีขาว ในอัตราส่วนประมาณ 3:1 แต่ที่น่าสนใจมากคือ ตัวเมียทุกตัวมีตาสีแดง ส่วนตัวผู้มีทั้งตาสีแดงและตาสีขาวอย่างละเท่าๆกัน Morgan ตั้งสมมุติฐานว่า ยีนที่ควบคุมสีตานี้อยู่ในโครโมโซม X (ในรูป w+ = dominant allele (ตาสีแดง), w = recessive allele (ตาสีขาว))

Morgan เลือกศึกษาแมลงหวี่เพราะแมลงหวี่มีคุณสมบัติที่เป็นข้อดีหลายประการ ดังนี้ แมลงหวี่พบได้ทั่วไปและกินราที่ขึ้นบนผลไม้เป็นอาหาร ช่วงชีวิตสั้น และให้ลูกหลานจำนวนมาก แมลงหวี่คู่หนึ่งสามารถให้ลูกได้เป็นร้อยตัว และรุ่นใหม่สามารถผสมพันธุ์ได้อีกภายใน 2 สัปดาห์ แมลงหวี่มีโครโมโซมเพียง 4 คู่ ซึ่งศึกษาได้ง่ายจาก กล้องจุลทรรศน์ 3คู่เป็น autosome และ 1 คู่เป็น sex chormosome ตัวเมียเป็น XX และตัวผู้เป็น XY

ต่อมาได้มีการศึกษาทดลองในสัตว์อื่นๆอีก และเป็นที่ยอมรับว่า ยีนที่อยู่ในโครโมโซม X มีแบบแผนการถ่ายทอดจากพ่อและแม่ไปสู่ลูกรุ่นถัดไปต่างจากยีนที่อยู่ใน autosome

Linked gene trend to be inherited together because they are located on the same chormosome ยีนที่เป็นลิงเกจกันมีแนวโน้มที่จะถูกถ่ายทอดไปด้วยกันเนื่องจากยีนนั้นอยู่บนโครโมโซมเดียวกัน การศึกษาต่อมาของ Morgan และผู้ร่วมงาน แสดงให้เห็นการถ่ายทอดลักษณะของยีนที่เป็นลิงเกจกัน โดยเลือกศึกษา 2 ลักษณะที่แตกต่างกัน คือ สีตัว และขนาด wild type มีตัวสีเทาและปีกยาวปกติ ส่วน mutant phenotype มีตัวสีดำ ปีกสั้นและมีขนาดเล็กกว่า ยีนที่ควบคุม b+ = gray, b = black, vg+ = normal wing, vg = vestigial wing ยีนเหล่านี้อยู่บน autosome

Evidence of linked genes in Drosophilia Morgan ทำการผสมพันธุ์ตัวเมียที่มี genotype = b+ b vg+ vg กับตัวผู้ที่มี genotype = b b vg vg ถ้าเป็นไปตามกฏของเมนเดิล (Mendel’s law of independent assortment) รุ่น F1 มี 4 ลักษณะในอัตราส่วน 1:1:1:1 แต่จากการทดลองไม่ได้ผลตามนั้น แสดงว่ายีนที่ควบคุมลักษณะทั้ง 2 ลักษณะนี้ไม่ได้แยกออกจากกันเพื่อการรวมตัวใหม่อย่างอิสระ เป็นเพราะยีนทั้ง 2 ยีนอยู่ในโครโมโซมเดียวกัน ที่เรียกว่า linked gene หรือ linkage ยีนที่เป็นลิงเกจกันมีแนวโน้มจะถูกถ่ายทอดไปด้วยกัน แต่มีโอกาสแยกจากกันได้บ้างโดย crossing over

Independent assortment of chormosomes and crossing over produce genetic recombination The recombination of linked gene: crossing over ยีนต่างๆในโครโมโซมเดียวกันแสดงความถี่ของการเกิด recombination แตกต่างกันในยีนแต่ละคู่ที่ใช้ทดลอง และโอกาสของการเกิด gene recombination มีความสัมพันธ์โดยตรงกับระยะทางระหว่างยีนในโครโมโซมเดียวกัน โดย recombination ระหว่างยีนที่อยู่ใกล้กันมีโอกาสน้อยกว่ายีนที่อยู่ห่างกัน

Recombination due to crossing over (a) Production of recombinant gametes

(b) Production of recombinant offspring ผลคือได้รุ่นลูกที่มีลักษณะที่ถูกถ่ายทอดมาจากพ่อและแม่ และลักษณะที่เป็น recombination ที่เกิดจาก crossing over โดย ความถี่ของ recombination หมายถึง จำนวนลูกที่มีลักษณะ recombination ในจำนวนลูกทั้งหมด คิดเป็น %

Geneticists can use recombination data to map a chromosome genetic loci Alfred H. Sturtevant ลูกศิษย์ของ Morgan ได้ทำการทดลองผสมพันธุ์แมลงหวี่เพื่อหาตำแหน่งและระยะทางระหว่างยีน (genetic map) ในกลุ่มลิงเกจด้วยกัน โดยใช้หลักการที่ว่าความถี่ของการเกิด recombination หรือความถี่ของ crossing over ระหว่างยีน 2 ยีนมีความหมายแสดงถึงระยะทางระหว่างยีนทั้งสอง กล่าวคือ ค่าความถี่ของการเกิด recombination 1 % = 1 map unit ตัวอย่างเช่น

Using recombination frequencies to construct a genetic map: ศึกษา gene recombination ของแมลงหวี่ของยีน b vg และ cn ที่อยู่บนโครโมโซมเดียวกัน พบว่า ความถี่ของ recombination ระหว่าง cn กับ b = 9%, cn กับ vg = 9.5 % และ b กับ vg = 17 % สามรถทำ genetic map ที่เรียกว่า linkage map ได้ดังรูป นักพันธุศาสตร์ในยุคปัจจุบันได้นำหลักการดังกล่าวมาใช้อย่างกว้างขวางเพื่อศึกษา genetic map ของสิ่งมีชีวิตต่างๆรวมทั้งในคนด้วย

Sex chromosomes The chromosomal basis of sex varies with organism Some chromosomal systems of sex determination ระบบการกำหนดเพศแบบต่างๆในสัตว์ต่างชนิดกัน การกำหนดเพศ (sex determination) ในสิ่งมีชีวิตขึ้นอยู่กับชนิดของโครโมโซมเพศ

(a) ระบบ x-y ในคนและสัตว์เลี้ยงลูกลูกด้วยน้ำนมชนิดอื่นๆรวมทั้งพวกแมลงบางชนิด เพศของลูกขึ้นอยู่กับว่าสเปิร์มของพ่อมีโครโมโซม X หรือ Y

(b) ระบบ X-O ในพวกตั๊กแตน จิ้งหรีด แมลงสาป และแมลงอื่นๆบางชนิด มีโครโมโซมเพศแบบเดียว ตัวเมียเป็น XX ตัวผู้เป็น XO (O= ศูนย์ ตัวผู้มีโครโมโซม X เพียงอย่างเดียว) เพศของลูกกำหนดโดยสเปิร์มมีหรือไม่มีโครโมโซม X

(c) ระบบ Z-W ในพวกนก ปลาบางชนิด และแมลงบางชนิดรวมถึงพวกผีเสื้อ ในสัตว์เหล่านี้เพศถูกกำหนดโดยโครโมโซมเพศที่มีอยู่ในเซลล์ไข่ เพื่อให้เห็นความแตกต่างของระบบการกำหนดเพศจึงนิยมใช้อักษร Z และ W แทน X และ Y ตัวผู้เป็น ZZ และตัวเมียเป็น ZW

(d) ระบบ haploid – diploid ในพวกผึ้งและมดไม่มีโครโมโซมเพศ ตัวเมียเกิดมาจากไข่ที่ได้รับการปฏิสนธิ ดังนั้นจึงเป็น diploid ส่วนตัวผู้เกิดมาจากไข่ที่ไม่ได้รับการปฏิสนธิจึงเป็น haploid

ในคน การเจริญและพัฒนาเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์จะเริ่มตั้งแต่เอมบริโอระยะ 1-2 เดือนในครรภ์มารดา ซึ่งจะเจริญเป็นอัณฑะหรือรังไข่ขึ้นอยู่กับฮอร์โมนของเอมบริโอ ความแตกต่างของฮอร์โมนเป็นได้ 2 ทางขึ้นอยู่กับว่ามีโครโมโซม Y หรือไม่ ในปี ค.ศ. 1990 นักวิจัยชาวอังกฤษพบยีนที่ควบคุมการเจริญของอัณฑะ มีชื่อว่า SRY ยีนนี้อยู่บนโครโมโซม Y ถ้าไม่มียีน SRY เนื้อเยื่อของอวัยวะสืบพันธุ์ (gonads) จะเจริญไปเป็นรังไข่ ดังนั้นสรุปว่าการมีหรือไม่มี SRY เป็นตัวกำหนดการเจริญของเนื้อเยื่อของอวัยวะสืบพันธุ์ การเจริญพัฒนาเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ค่อนข้างซับซ้อนเกี่ยวข้องกับการทำงานของยีนหลายยีนด้วยกัน ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่า SRY มีบทบาทควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนซึ่งควบคุมการทำงานของยีนอื่นๆอีกมาก

Sex linked genes have unique patterns of inheritance ยีนที่อยู่ในโครโมโซมเพศมีแบบแผนการถ่ายทอดกรรมพันธุ์แตกต่างไปจากยีนที่อยู่ใน autosome

The transmission of sex linked recessive traits การถ่ายทอดลักษณะทางกรรมพันธุ์โดยยีนด้อยที่เกี่ยวเนื่องกับเพศ อธิบายเครื่องหมายต่างๆที่ใช้ X และ Y = โครโมโซมเพศ, A = ยีนเด่น, a =ยีนด้อย กรอบสีขาว = ลักษณะปกติ, กรอบสีอ่อน = เป็นพาหะ, กรอบสีเข้ม = เป็นโรค (a) แม่ที่มีลักษณะปกติและเป็น dominant homozygote แต่งงานกับพ่อที่เป็นโรค จะถ่ายทอดยีนด้อยให้ลูกสาวทุกคน แต่ไม่ถ่ายทอดไปยังลูกชาย ลูกสาวทุกคนจะมีลักษณะปกติแต่เป็นพาหะ

(b) แม่ที่เป็นพาหะแต่งงานกับพ่อที่เป็นปกติ ในจำนวนลูกชายและลูกสาวทั้งหมดครึ่งหนึ่งจะมียีนด้อย อีกครึ่งหนึ่งเป็นปกติ ลูกชายทุกคนที่มียีนด้อยจะเป็นโรค ส่วนลูกสาวมียีนด้อยตัวเดียวมีลักษณะปกติแต่เป็นพาหะเหมือนแม่

(c) แม่ที่เป็นพาหะแต่งงานกับพ่อที่เป็นโรค ครึ่งหนึ่งของลูกจะเป็นโรค ลูกสาวที่ไม่เป็นโรคจะเป็นพาหะ ส่วนลูกชายที่ไม่เป็นโรคจะเป็นปกติโดยไม่มียีนด้อยของโรคนี้เลย

Sex linked disorder in humans โรคทางกรรมพันธุ์ที่เกิดจากยีนด้อยในโครโมโซมเพศในคน ปัจจุบันพบแล้วมีหลายโรคด้วยกัน เช่น ตาบอดสี โรคกล้ามเนื้อแขนขาลีบ (Duchenne muscular dystrophy) ฯลฯ โรคกล้ามเนื้อแขนขาลีบนี้พบในสหรัฐอเมริกาในอัตราค่อนข้างสูง คือคนผู้ชายเป็นโรคนี้ 1 คนในทุกๆ 3,500 คน คนที่เป็นโรคนี้มักมีอายุไม่เกิน 20 ปี อาการของโรคนี้คือกล้ามเนื้อแขนขาลีบ นักวิจัยพบว่าโรคนี้เกิดจากการขาดโปรตีนในกล้ามเนื้อที่สำคัญ คือ dystrophin ยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนนี้อยู่บนโครโมโซม X

โรคเลือดไหลไม่หยุด (Hemophilia) โรคนี้เกิดจากการขาดโปรตีนจำเป็นสำหรับการแข็งตัวของเลือด ดังนั้นคนที่เป็นโรคนี้จึงมีอาการเลือดไหลออกง่ายหรือหยุดได้ยาก ถึงแม้มีบาดแผลเพียงเล็กน้อยก็ตาม โรคนี้รู้จักกันมานานและมีประวัติน่าสนใจ คือประวัติการถ่ายทอดยีนด้อยนี้ในราชวงศ์ของพระนางเจ้าวิกตอเรีย (1819-1901) ที่ยีนนี้ถ่ายทอดแพร่กระจายต่อไปในราชวงศ์ของสเปนและรัสเซีย

แผนภาพการถ่ายทอดลักษณะกรรมพันธุ์ hemophilia ในราชวงศ์พระนางเจ้าวิกตอเรียแห่งอังกฤษ

X-inactivation in female mammals แม้ว่าสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมรวมทั้งคนด้วยจะมีโครโมโซม X 2 แท่ง แต่แท่งหนึ่งจะไม่ทำหน้าที่หรืออยู่ในสภาพ inactive ระหว่างการเจริญของเอมบริโอ ดังนั้นทั้งในตัวผู้และตัวเมียจะมียีนเพียง 1 ชุดที่อยู่ในโครโมโซม X ที่ทำหน้าที่ Inactive-X ในตัวเมียจะถูกกำจัดออกมองเห็นเป็นจุดดำอยู่ตรงขอบด้านในของนิวเคลียส เรียกว่า Barr body ยีนที่อยู่บนโครโมโซม X แท่งที่เป็น Barr body นี้จะไม่ทำหน้าที่ แต่จะ active ขึ้นมาใหม่ได้อีกในเซลล์ที่จะเจริญเป็นไข่

นักพันธุศาสตร์ชาวอังกฤษชื่อ Mary Lyon แสดงให้เห็นว่า การที่โครโมโซม X แท่งใดจะกลายเป็น Barr body หรือ inactive-X จะเป็นแบบสุ่มในแต่ละเซลล์ของเอมบริโอ ดังนั้นจึงเป็นผลให้ในตัวเมียประกอบด้วยเซลล์ 2 แบบ คือแบบที่ inactive-X มาจากพ่อ และแบบที่ inactive-X มาจากแม่ หลังจากที่ inactive-X กลายเป็น Barr body แล้วและแบ่งตัวแบบไมโอซีสต่อไป กลุ่มเซลล์ต่อมาจะมี inactive –X เหมือนกันหมด ดังนั้นในตัวเมียที่เป็น heterozygous ของลักษณะกรรมพันธุ์ที่เกี่ยวกับโครโมโซมเพศ ครึ่งหนึ่งของเซลล์จะแสดง allele ตัวหนึ่ง อีกครึ่งหนึ่งแสดง allele อีกตัวหนึ่ง ตัวอย่างเช่น การเกิดสีของแมว 3 สี (Calico cat) และ อาการที่ต่อมเหงื่อไม่เจริญในคน อาการต่อมเหงื่อไม่เจริญนี้เป็น recessive X-linked mutation ผู้หญิงที่เป็น heterozygous จะมีผิวหนังที่บางส่วนมีต่อมเหงื่อและบางส่วนไม่มีต่อมเหงื่อ

X-inactivation and the calico cat บนโครโมโซม X มียีนที่ควบคุมสีขน อัลลีลหนึ่งควบคุมสีดำอีกอัลลีลหนึ่งควบคุมสีส้ม แมวตัวผู้ (XY) จะมีเพียงอัลลีลเดียว ดังนั้นแมวที่มีทั้ง 2 สี (heterozygous) จึงมักเป็นตัวเมียเสมอ ตัวเมียที่เป็น heterozygous นี้ ในระหว่างการเจริญของเอมบริโอโครโมโซม X ตัวหนึ่งในเซลล์ต่างๆกลายเป็น Barr body ซึ่งเป็นแบบสุ่ม และเมื่อเซลล์แบ่งตัวเซลล์บริเวณใกล้ๆกันนั้นจะมีโครโมโซม X แบบเดียวกัน ทำให้ตัวแมวเกิดเป็นบริเวณด่างมีสีต่างกัน แล้วแต่ว่ามีโครโมโซม X สีใด

Inactive-X เกี่ยวข้องกับการเกาะของ methyl group (-CH3) กับ cytosine ซึ่งเป็น nitrogenous base ตัวหนึ่งของ DNA การกำหนดว่าโครโมโซมแท่งใดจะเป็นเป้าหมายของกระบวนการ methylation นักวิจัยได้ค้นพบยีนตัวหนึ่งที่ active เฉพาะในโครโมโซมที่เป็น Barr body ยีนนี้เรียกว่า XIST (X inactive specific transcript) ผลผลิตของยีนนี้ (specific transcript) คือ RNA ซึ่งจะเกาะอยู่ที่โครโมโซม X ตรงตำแหน่งที่ RNA นี้ถูกสร้างขึ้นมา ทำให้โครโมโซม X แท่งนั้น inactive แต่สมมุติฐานนี้ยังมีข้อสงสัยอีกมากมายที่ยังไม่ทราบแน่ชัด

Alteration of chromosome number ปกติสิ่งมีชีวิตมีจำนวนโครโมโซมจำเพาะและคงที่สำหรับสปีซี่ส์หนึ่งๆ แต่บางครั้งพบว่ามีจำนวนโครโมโซมแตกต่างไปจากจำนวนปกติ สาเหตุเกิดจากความผิดปกติในกระบวนการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิส ในพ่อหรือแม่ เรียกปรากฏการณ์นี้ว่า Nondisjunction ซึ่งอาจเกิดขึ้นในช่วง Meiosis I หรือ II ยังผลให้เกิดเซลล์สืบพันธุ์ที่มีจำนวนโครโมโซมมากหรือน้อยกว่าปกติ เมื่อเซลล์สืบพันธุ์ที่ผิดปกตินี้ผสมกับเซลล์สืบพันธุ์เพศตรงข้าม จะได้ไซโกตที่มีจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ซึ่งมีผลกระทบต่อการเจริญของเอมบริโอในลักษณะต่างๆกัน

การเปลี่ยนแปลงจำนวนโครโมโซมแบ่งออกเป็น 2 ประเภท คือ 1. Aneuploidy คือปรากฏการณ์ที่มีจำนวนโครโมโซม 1 หรือ 2 แท่งแตกต่างไปจากจำนวนปกติ (2n) เช่น 2n+1 หรือ 2n+2 พบได้ทั้งในพืชและสัตว์ ตัวอย่างเช่น Down syndrome 2. Polyploidy คือปรากฏการณ์เปลี่ยนแปลงจำนวนโครโมโซม โดยเพิ่มขึ้นหรือลดลงครั้งละชุดจากจำนวนปกติ ปรากฏการณ์นี้มักเกิดขึ้นในพืช ซึ่งมีผลต่อการเกิดวิวัฒนาการของพืช ดังจะเรียนต่อไป

Alterations of chromosome structure

Alteration of chromosome structure การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างภายในโครโมโซม สามารถจำแนกเป็น 4 แบบ Deletion การที่ส่วนใดส่วนหนึ่งของโครโมโซมขาดหายไป ตัวอย่างเช่น cri-chat syndrome ส่วนหนึ่งของโครโมโซมคู่ที่ 5 หายไป Duplication การมียีนหรือส่วนโครโมโซมเพิ่มขึ้นมากกว่าปกติ

Duplication มีบทบาทสำคัญในกระบวนการวิวัฒนาการ ยีนที่เพิ่มขึ้นมาซ้ำกับยีนเดิมมักเป็นยีนที่ไม่ทำหน้าที่เพราะเป็นส่วนเกิน แต่เมื่อการกาลเวลาผ่านไปองค์ประกอบของยีนนั้นอาจเปลี่ยนแปลงไปทีละเล็กทีละน้อย จนถึงขั้นที่มีสมบัติแตกต่างจากยีนเดิม และสามารถทำหน้าที่เป็นยีนใหม่ได้ การเพิ่มจำนวนยีนทีละเล็กทีละน้อยเช่นนี้ ยังผลให้สิ่งมีชีวิตเปลี่ยนแปลงแตกต่างไปจากบรรพบุรุษ

Inversion เกิดจากการเปลี่ยนทิศชองส่วนโครโมโซม ซึ่งเกิดขึ้นได้เมื่อมีรอยคอด 2 แห่งบนโครโมโซม และส่วนของโครโมโซมนั้นต่อกลับเข้าไปแต่กลับทิศในโครโมโซมเดิม การเปลี่ยนแปลงแบบนี้ไม่มีผลต่อการแสดงออกของ phenotype แต่อาจแสดงผลได้ถ้าได้รับอิทธิพลจากยีนข้างเคียง Translocation เกิดจากการสลับที่ระหว่างส่วนของโครโมโซมต่างคู่กัน ตัวอย่างเช่น chronic myelogenous leukemia (CML) แบบนี้ไม่พบบ่อยนักในธรรมชาติ เพราะมีผลต่อการสร้างเซลล์สืบพันธุ์

Down syndrome

Down syndrome เกิดจากการที่มีโครโมโซมคู่ที่ 21 เพิ่มขึ้นอีก 1 แท่ง (Trisomy, 47,+21) เด็กที่เป็นโรคมีอาการ ปัญญาอ่อน ลักษณะทั่วไปเตี้ย สมองและกล้ามเนื้อเจริญช้ากว่าปกติ ประมาณ 40 % มีอาการหัวใจผิดปกติ และเป็นโรคเกี่ยวกับระบบหายใจได้ง่าย ทำให้อายุไม่ยืนยาว นักวิทยาศาสตร์มีข้อมูลแสดงให้เห็นว่า แม่ที่มีอายุมากระหว่าง 35-45 ปีมีโอกาสให้กำเนิดลูกเป็น Down syndrome สูงกว่าแม่อายุน้อย