Taweesak Dhammaraj Faculty of Pharmacy Mahasarakham University

งานนำเสนอเรื่อง: "Taweesak Dhammaraj Faculty of Pharmacy Mahasarakham University"— ใบสำเนางานนำเสนอ:

1 Taweesak Dhammaraj Faculty of Pharmacy Mahasarakham University
Drug acting on Gastrointestinal System; Anti-ulcer Agents (Medicinal Chemistry) (2558/2) Taweesak Dhammaraj Faculty of Pharmacy Mahasarakham University

2 Anti-ulcer Agents Histamine H2 Antagonists Proton Pump Inhibitors
Prostaglandins Sucralfate

3 Anti-ulcer Agents Therapeutic Application
Acid-peptic Disorders, ranging from heartburn to peptic ulcer disease Zolinger-Ellison Syndrome Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) Acute stress ulcers Erosions

4 Peptic Acid Secretion การหลั่งกรดในกระเพาะอาหารเพื่อใช้ย่อยอาหารก่อนการดูดซึมในลำไส้ต่อไป น้ำย่อยมีองค์ประกอบ hydrochloric acid (HCl) และเอนไซม์เปปซิน (Proteolytic pepsin enzyme) สำหรับย่อยโปรตีนและอาหารอื่น ๆ โดยขบวนการ Hydrolysis Parietal (Oxyntic) cell ทำหน้าที่เป็น acid secretory unit ใน gastric mucosa ประกอบด้วย hydrogen ion pump หรือ H+/K+-ATPase system ที่ทำหน้าที่หลั่ง H3O+ แลกเปลี่ยนกับการนำ K+ เข้าเซลล์

5 Peptic Acid Secretion ถูกควบคุมการทำงานโดย mediator หลายชนิด ซึ่งทำหน้าที่จับกับ receptor ที่จำเพาะบน basolateral membrane ได้แก่ Histamine agonism of H2 receptors (cellular) Gastrin activity at G receptors (blood) Acetylchloline (Ach) at M2 muscarinic receptors (neuronal)

6 - + Parietal Cell Endocrine Cell M G H2 Ach Gastrin Histamine PGE2
Adelylate Cyclase Arachidonic Acid PGE2 - COX cAMP H+/K+ ATPase  [Ca2+] H3O+ K+ Cl- Fig. Hormonal regulation of acid secretion by parietal cell

7 Peptic Ulcer Disease เป็นกลุ่มอาการของโรคที่พบใน upper GI tract เกิดเนื่องจากฤทธิ์กัดกร่อน (erosive action) ของกรดและเปปซินที่หลั่งออกมา ส่วนใหญ่ที่พบเป็น Duodenal Ulcer (DU) และ Gastric Ulcer (GU) นอกจากนี้อาจพบที่ esophagus ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคและการกลับเป็นซ้ำ (recurrence) ได้แก่ ภาวะการหลั่งกรดและเปปซินมากเกิน (hypersecretion of acid and pepsin) การติดเชื้อ Helecobacter pylori (H. pylori) ที่ GI ปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ เช่น การสูบบุหรี่ การใช้ยากลุ่ม NSAIDs เป็นระยะเวลานาน เพศชาย อายุ การดื่มแอลกอฮอล์ ภาวะเครียดทางอารมณ์ และประวัติครอบครัว

8 The Goals of PUD Therapy
เพื่อส่งเสริมให้เกิดการรักษาแผล (healing) ในทางเดินอาหาร การบรรเทาอาการปวด และป้องกันการเกิดแผลซ้ำซ้อนและการกลับเป็นซ้ำ ในการรักษาจะใช้ยาหลายชนิดร่วมกันซึ่งได้แก่ยาในกลุ่มในกลุ่ม antacid, H2 antagonists, protective mucosal barriers, proton pump inhibitors, prostaglandins, และ bismuth salt และ antibiotic

9 H2-Antagonist

10 Structural Derivation
Histamine: H1 = H2 agonism 5-Methylhistamine: H2>H1 agonism N-Guanylhistamine: Partial H2-receptor agonist (weak antagonist) guanidine 5-methyl gr. Structural Derivation การเติม methyl (CH3-) group (methylation) ที่ต่ำแหน่ง 5 ของ imidazole ring ของ histamine ทำให้ได้สารที่มีฤทธิ์เป็น selective agonist ที่ atrial histamine receptors (H2) การเปลี่ยน amino gr. เป็น guanidine gr. ได้เป็น guanidino analogue ของ histamine ที่มีฤทธิ์เป็น weak antagonist ต่อฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งกรดของ histamine

11 เพิ่มความยาว side chain จาก 2 เป็น 4 carbon atom
Structural Derivation เพิ่มความยาว side chain จาก 2 เป็น 4 carbon atom “neutral methyl thiourea group” Burimamide: Full H2 antagonistLow potency, poor oral bioavailability การเพิ่มความยาวของ side chain จาก 2 เป็น 4 carbon atom ร่วมกับการแทนที่ strongly basic guanidino gr. ด้วย neutral methyl thiourea gr. ได้เป็น Burimamide ซึ่งเป็น antagonist ตัวแรกที่ไม่มีฤทธิ์ agonist ร่วมด้วยเลย Burimamide มี low potency ซึ่งคาดกันว่าเกี่ยวข้องกับ nonbasic, electron-releasing side chain ที่สามารถเปลี่ยนเป็น nonpharmacophoric N-H imidazole tautomer (ซึ่งไม่มีฤทธิ์) ได้ดีกว่าในกรณีที่เป็น basic, electron withdrawing side chain ที่พบใน histamine ซึ่งจะอยู่ในรูปของ higher-affinity N-H tautomer ได้ดีกว่า

12 5-methyl group Thiourea gr.
Structural Derivation 5-methyl group Thiourea gr.  Toxicity (Kidney damange & agranulocytopenia) Metiamide: Full H2 antagonist-higher potency, improved oral bioavailability, toxic (thiourea) การเติม 5-methyl group บน imidazole ring ของ Burimamideได้เป็น Metiamide ทำให้จับกับ H2-recector ได้อย่างจำเพาะเจาะจง (selective) มากกว่า ซึ่งมี potency และ oral bioavailability สูงกว่า Burimamide Toxicity เกิดจากโครงสร้างส่วน thiourea gr. การแทนที่ thiourea sulfur บน side chain ของ Metiamide ด้วย cyano-imino functional group ได้เป็นยา Cimetidine

13 Cimetidine Terminal nitrogen containing functional group
ควรเป็นโครงสร้างที่ polar และถ้าเป็น nonbasic substituent จะให้ฤทธิ์ maximal antagonist activity Group ที่มีประจุบวกที่ physiological pH จะให้ฤทธิ์ agonist การแยก heterocyclic ring และ nitrogen group ด้วย 4-carbon chain เท่ากัน พบว่าจำเป็นสำหรับ optimal antagonist activity N-cyanoguanidine substituent (neutral functional gr.) Methyl group บน imidazole ring เพิ่ม selectivity ต่อ H2 receptor imidazole Thioether linkage มี S-atom ทำให้ side chain เป็น electron withdrawing group ส่งผลให้ imidazole ring อยู่ในรูป N-H tautomer ซึ่งให้ maximal H2-antagonist activity

14 ข้อจำกัดของยา cimetidine คือ
Structural Derivation Cimetidine: “cyano-imino functional group” ยาออกฤทธิ์ยับยั้งการหลั่งกรด (gastric antisecretory agent) ทำให้ส่งเสริมการรักษา DU ข้อจำกัดของยา cimetidine คือ ยาออกฤทธิ์ได้สั้น (short acting) ต้องให้ยาบ่อย Antiandrogenic activity  gynecomastia (คาดว่าเกี่ยวข้องกับการเพิ่มการหลั่ง prolactin) ยับยั้ง CYP450 mixed-function oxygenase-metabolizing enzyme system ในตับ ทำให้เพิ่มฤทธิ์ของยาบางชนิดที่ถูกกำจัดด้วยเอนไซม์เดียวกันนี้ ทำให้เกิดภาวะสับสน (confusion) ในผู้ป่วยสูงอายุที่มีการทำงานของไตลดลง

15 imidazole ring ของ histidine ไม่จำเป็นสำหรับ competitive antagonism ของ histamine ที่ H2 receptors
heterocylclic ring ที่พบใน Ranitidine, Nizatidine และ Famotidine ไม่ใช่ imidazole ring คาดว่าเกิดการจับกับ recepter ส่วนอื่นที่ไม่ใช่ตำแหน่งเดียวกับ imidazole ring ซึ่งเพิ่ม potency และ selectivity ต่อ H2 receptor

16 Ranitidine Nizatidine Famotidine 1,1-diamino-2-nitroethenyl gr.
5-(N,N-dimethylaminomethyl) furan ring 2-(N,N-dimethylaminomethyl) thiazole ring Nizatidine 2-guanidinothiazole ring Sulfamoylamidine gr. Famotidine

17 Cimetidine and Drug interaction
Cimetidint ยับยั้ง CYP450-dependent metabolic process มีผลทำให้เพิ่มระดับยาในเลือด ของยาหลายตัว ที่สำคัญโดยเฉพาะยาที่มี therapeutic index แคบ เช่น phenytoin, theophylline, some benzodiazepine, warfarin, quinidine เป็นต้น การยับยั้งขบวนการ CYP450 ของ cimetidine เกิดจากการมี imidzaole ring ในโครงสร้าง เป็น ligand ต่อโครงสร้างของ porphyrin iron ในเอนไซม์ CYP450 ยาตัวอื่นในกลุ่มที่มี heterocyclic ring ชนิดอื่นไม่ใช่ imidazole จะไม่แสดงผลดังกล่าวนี้

18 (protophorphyrin IX + Histone protein)
Protoporphyrin IX With iron (Fe) metal CYP450 (protophorphyrin IX + Histone protein)

19 Proton Pump Inhibitors
ยาในกลุ่มนี้ยับยั้งขั้นตอนสุดท้ายของการหลั่งกรดใน parietal cell คือ การขับ (pumping) กรดออกมาโดยเอนไซม์ H+/K+-ATPase ซึ่งทำหน้าที่เร่งการขับกรด (H3O+) โดยแลกเปลี่ยนกับการนำ K+ เข้าสู่เซลล์ ลักษณะโครงสร้างของยาในกลุ่ม PPIs เป็น pyridinylmethylsulfinyl benzimidazole skeleton เนื่องจากขบวนการ proton pump เป็นขั้นตอนสุดท้ายของการหลั่งกรด การเข้าจับของยาจึงมีผลในการยับยั้งการหลั่งกรดของทุกกลไก

20 Pyridinylmethylsulfinyl Benzimidazole Skeleton of PPIs

21 Structure of PPIs Omeprazole Pantoprazole Rabeprazole Lansoprazole

22 Parietal Cells and the Proton Pump
stomach H2 M3 Cck2 H+/K+- ATPase Histamine Ach Gastrin + Parietal cell cAMP Lumen of stomach H+ Cl- HCl ion channel Canaliculus

23 Mechanism of Action ยาในกลุ่มทุกตัวเป็น prodrugs ถูกเปลี่ยนแปลงเป็น active sulfenamide intermediate ได้อย่างรวดเร็วเมื่อยาเดินทางไป acidic canaliculi ของ parietal cells active sulfenamide intermediate ที่เกิดขึ้นเข้าจับกับ proton pump แบบไม่ผันกลับ (irreversible) โดยการเกิด covalent disulfide bond กับ cysteine residues ของเอนไซม์ H+/K+-ATPase

24 H+/K+- ATPase Parietal cell Lumen of stomach PPIs; Omeprazole (prodrug) Weak base pKa ~ 4 Canaliculus Strongly acidic condition (pH ≤ 2) H+ Active Sulfenamide metabolite PPIs มี pKa ~ 4.0 เมื่อยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระเลือด ใน physiological pH (7.4) ไม่เกิด ionization อยู่ในรูปของ free base และ lipophilicity ทำให้ยาเคลื่อนที่ผ่าน cell membrane ของ parietal cell ได้ดี ยาไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงจนกระทั่งเข้าสู่ canaliculi ของ parietal cell ที่มีสภาวะกรดที่สูงมากกว่าในเซลล์ ทำให้ยาถูก protonate อยู่ในรูป ionized species ที่ไม่สามารถเคลื่อนที่ย้อนกลับผ่านผนังเซลล์ได้ จึงทำให้ยาสะสมอยู่ในบริเวณของ canaliculi เป็นส่วนใหญ่ จากนั้นยาเปลี่ยนแปลงต่อไปได้เป็น active sulfenamide intermediate เพื่อออกฤทธิ์จับกับ H+/K+- ATPase

25 Mechanism of Action “Chemically converted in acidic pH”
Benzimidazole PPI (prodrug) Irreversible inhibition by covalently binding with Cysteine residue of H+/K+-pump Active sulfenamide intermediate

26 Mechanism of Action เนื่องจากยาจะออกฤทธิ์ได้ในสภาวะกรดของ parietal cell ที่มีการหลั่ง HCl เท่านั้น ในเซลล์ที่มีสภาวะพักโดยทั่วไปยาจะมีฤทธิ์ต่ำมาก ยาออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ H+/K+-ATPase แบบ irreversible ทำให้ยาออกฤทธิ์ได้ยาวนาน (long duration of action) ระยะเวลาในการออกฤทธิ์ของยาจะขึ้นอยู่กับการสร้างเอนไซม์ H+/K+-ATPase ขึ้นใหม่ของเซลล์ เนื่องจากยากลุ่มนี้ถูกเปลี่ยนแปลงในสภาวะที่มีกรดได้ง่าย จึงเตรียมให้อยู่ในรูป delay-release, enteric-coated granular dosage forms

27 Selectivity and Side Effect of PPIs
ยาในกลุ่ม PPIs มี side effect น้อยมากเพราะความจำเพาะเจาะจงในการออกฤทธิ์ของยา (selectivity of action) ดังนี้ Target enzyme (H+/K+-ATPase) พบเฉพาะใน parietal cells Canaliculi ของ parietal cell เป็นส่วนเดียวในร่างกายที่มี pH ต่ำ (pH 1-2) ยาถูกสะสมและมีความเข้มข้นสูงบริเวณ target site เนื่องจากอยู่ในรูป protonated (ionized) species ทำให้ไม่ถูกซึมกลับเข้าสู่เซลล์และกระแสเลือด ยาเกิดการเปลี่ยนแปลงเป็น active metabolite อย่างรวดเร็วใกล้กับบริเวณของ target site และจับกับ target site อย่างรวดเร็ว ยาไม่ออกฤทธิ์ที่ neutral pH

28 SARs P-substituents of the pyridine ring
The other substituents on the heterocyclic rings

29 ถ้าเป็นตำแหน่ง meta จะไม่เกิด resonance
p-substituents of the pyridine ring Omeprazole Pantoprazole Lanzoprazole Rabeprazole p-alkoxy substituent บน pyridine alkoxyl gr. เป็น electron donating gr. ทำให้เพิ่ม electron density ให้กับ pyridine N-atom ผ่าน resonance mechainsm เกิดเป็นประจุลบที่ตำแหน่งของ pyridine N atom ทำให้กลการออกฤทธิ์เกิดได้ดีขึ้น ถ้าเป็นตำแหน่ง meta จะไม่เกิด resonance ถ้าเป็นต่ำแหน่ง ortho จะทำให้เกิด steric effect ต่อกลไกการออกฤทธิ์ของยา การมี m-methyl หรือ m-methoxyl gr. บนpyridine ring จะทำให้ electron density ของ ring สูงขึ้น (ผ่านกลไกอะไร? inductive หรือ resonance)

30 ความคงตัวของยาจะมีผลต่อการออกฤทธิ์ของยาด้วย เช่น
The other substituents on the heterocyclic rings หมู่แทนที่อื่น ๆ ที่พบบน pyridine และ benzimidazole ring เป็นตัวกำหนด lipophilic character ของยา และความคงตัวของยา ความคงตัวของยาจะมีผลต่อการออกฤทธิ์ของยาด้วย เช่น - Pantoprazole มีความคงตัวทางเคมีมากกว่า Omeprazole หรือ Lansoprazole ในสภาวะที่เป็นกลางหรือเป็นกรดอ่อน ๆ แต่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ H+/K+-ATPase ได้อ่อนกว่า - Rabeprazole มีความคงตัวน้อยที่สุดในสภาวะที่เป็นกลางแต่มีฤทธิ์ในการยับยั้งมากที่สุด

31 Metabolism of PPIs

32 Esomeprazole (Nexium®)
Chiral center Esomeprazole S-enantiomer มี potency และ pharmacokinetic profile ที่ดีกว่า R-enantiomer Esomeprazole ถูก metabolized โดย CYP2C19 ในตับเป็นส่วนใหญ่ ได้เป็น hydroxy และ desmethyl metabolite ซึ่งการเกิด hydroxylation นี้พบน้อยกว่า R-enantiomer และมีอัตราการถูกกำจัดต่ำกว่า CYP3A4 ทำให้เกิด sulfone metabolite เนื่องจากถูก metabolized ได้น้อยและช้ากว่า R-isomer ทำให้ระดับยาในเลือดสูงกว่า

33 Metabolism of Esomeprazole
CYP2C19 Hydroxy metabolite Desmethyl metabolite CYP3A4 Sulfone metabolite

34 Therapeutic Application of PPIs
PPIs มีประสิทธิภาพมากกว่าในการรักษา (short term) เมื่อเทียบกับ H2 blockers ในการรักษาแผล DU และ erosive esophagitis และใช้รักษา esophagitis ที่ดื้อต่อการรักษาด้วย H2-blockers PPIs มี antimicrobial activity ต่อเชื้อ H. pylori ทำให้มีประสิทธิผลในการรักษา GU โดยใช้ร่วมกับ antimicrobial ตัวอื่นในการรักษาการติดเชื้อ

35 Drug-Drug Interaction of PPIs
PPIs ถูกกำจัดเกือบทั้งหมดโดยขบวนการเมทาบอลิสมอย่างรวดเร็วได้เป็น inactive หรือ less active intermediate PPIs ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ CYP450 เป็นหลัก ซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิด drug-drug interaction Omeprazole ยับยั้งขบวนการ oxidative metabolism (ไม่พบใน Esomeprazole) เป็นผลทำให้ยาบางชนิดถูกกำจัดได้ช้ามากขึ้น เช่น benzodiazepines, phenytoin, warfarin

36 Drug-Drug Interaction of PPIs
Lansoprazole ลดความเข้มข้นของ theophylline ได้เล็กน้อยและอาจลดประสิทธิผล (efficacy) ของยาเม็ดคุมกำเนิด Pantoprazole และ Rabeprazole ไม่พบการเกิด drug interaction เหล่านี้ การใช้ยาในกลุ่ม PPIs เป็นระยะเวลานานอาจรบกวน bioavailability ของยาบางชนิดที่ขึ้นอยู่กับ pH ในกระเพาะอาหาร เช่นยาในกลุ่ม azole antifungals (เช่น ketoconazole), ampicillin, iron salts, digoxin, และ cyanocobalamin

37 มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ C-13, 14, 15, 16 เพื่อป้องกัน rapid metabolic conversion ได้เป็น inactive products Misoprostol orally administered ester prodrug esterase synthetic analog of prostaglandin E1 Active carboxylic acid metabolite PGE1 CYP450 [O] Saturated ketone

38 Misoprostol Misoprostol เป็น orally administered ester prodrug ถูก hydrolyzed ได้เป็น active carboxylic acid เป็น synthetic analog of prostaglandin E1 ที่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ C-13, 14, 15, 16 เพื่อป้องกัน rapid metabolic conversion ได้เป็น inactive products การที่มี tertiary alcohol one-carbon ย้ายไปที่ C-16 ป้องกันการเปลี่ยนแปลง allylic secondary alcohol (13,14-15-alcohol) ของ prostaglandins ได้เป็น saturated ketones ยาที่ใช้อยู่ในรูปของ mixture ของ diastereomers ซึ่ง 11R, 16S-isomer เป็นตัวที่มีฤทธิ์มากที่สุด

39 Misoprostol Prostaglandin มี antisecretory effects ของ gastric acid (cytoprotective effect) ยับยั้ง adenylcyclase activity ใน parietal cell ซึ่งมีผลยับยั้งการหลั่ง gastric acid กระตุ้นการหลั่งของ mucus และ bicarbonate ใน adjacent superficial cells. Therapeutic applications: ให้ร่วมกับยากลุ่ม NSAIDs เพื่อลดความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนของ gastric ulceration and bleeding duodenal ulcers (unlabelled uses) ซึ่งมีประสิทธิภาพ และในการรักษา duodenal ulcer ที่ไม่ตอบสนองต่อ H2 antagonists ตัวยามีฤทธิ์ smooth muscle contracttion effect ทำให้เกิดการแท้ง (drug misuse) และผลที่เกิดจากการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบอื่น ๆ เช่น diarrhea, และ abdominal pain

40 Sucralfate R = -SO3[Al2(OH)5]
sulfuric acid ester ของ sucrose และ aluminium hydroxide

41 Sucralfate กลไกการออกฤทธิ์
anion sulfate ester เกิดเป็น insoluble adherent complexes กับ proteinasceous exudates ตรงบริเวณที่เป็นแผลในกระเพาะอาหาร ได้เป็น protective barier ป้องกันแผลไม่ให้ถูกกัดกร่อนจาก acid, pepsin และ bile salt (ยาสามารถดูดซับ pepsin และ bile salt ได้) กระตุ้นการสังเคราะห์และปลดปล่อย prostaglandin, bicarbonate, และ epidermal and fibroblast growth factors ถูกดูดซึมเพียงเล็กน้อยในทางเดินอาหาร แต่เนื่องจากมี Al3+ ต้องระวังในผู้ป่วยโรไต ในกรณีที่ให้ร่วมกับยาบางชนิด (เช่น tetracycline, phenytoin, digoxin หรือ cimetidine) ต้องระวังเรื่องการลดการดูดซึม เนื่องจากการจับกันของยาใน GI ควรให้ห่างกันอย่างน้อย 2 ชั่วโมง (ในกรณีของยา antacid ควรรับประทานยาห่างกันด้วย) ผลข้างเคียงที่พบบ่อยเช่นท้องผูก