LIPID METABOLISM อ. ชัยวัฒน์ วามวรรัตน์ - PHOSPHOLIPID METABOLISM - SPHINGOLIPID METABOLISM - CHOLESTEROL METABOLISM อ. ชัยวัฒน์ วามวรรัตน์

BIOSYNTHESIS OF COMPLEX LIPIDS I. GLYCEROPHOSPHOLIPIDS BIOSYNTHESIS

INTERCONVERSION OF PE AND PS IN MAMMALS

CONVERSION OF PE TO PC

S-Adenosylmethionine, SAM, AdoMet เป็นสารที่ให้หมู่เมทธิลแก่สารอื่นๆ SAH

เอนไซม์ชนิดต่างๆที่ใช้ตัดพันธะในฟอสโฟลิพิด

LANDS’ PATHWAY REMODELING PATHWAY LPLAT : LYSOPHOSPHOLIPID ACYLTRANSFERASE REMODELING PATHWAY

II. SPHINGOLIPID BIOSYNTHESIS

EICOSANOID BIOSYNTHESIS

INHIBITORS OF PROSTAGLANDIN SYNTHESIS

POLYPRENYL COMPOUNDS BIOSYNTHESIS VITAMIN A,E,K

CHOLESTEROL METABOLISM แหล่งของคอเลสเตอรอลในร่างกาย : อาหาร : de novo synthesis เมื่ออาหารมีคอเลสเตอรอลเพียงพอ การสังเคราะห์ถูกยับยั้ง ทุกเนื้อเยื่อสังเคราะห์คอเลสเตอรอลได้ แต่ส่วนใหญ่ถูกสร้างขึ้นที่ตับ

CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS การสังเคราะห์แบ่งออกเป็น 3 ขั้นด้วยกัน คือ 1. การสร้าง HMG-CoA จาก acetyl-CoA เกิดขึ้นที่ cytosol 2. การเปลี่ยน HMG-CoA ไปเป็น squalene 3. การเปลี่ยน squalene ไปเป็น cholesterol

1. การสร้าง HMG-CoA จาก acetyl-CoA ใช้ 2 ปฏิกิริยา ปฏิกิริยาที่1 เป็นการรวม 2 โมเลกุล acetyl-CoA เข้าด้วยกันเป็น acetoacetyl-CoA โดยเอนไซม์ thiolase ปฏิกิริยาที่ 2 acetyl-CoA โมเลกุลที่ 3 รวมเข้ากับ acetoacetyl-CoA โดยการทำงานของเอนไซม์ HMG-CoA synthase

2. การเปลี่ยน HMG-CoA ไปเป็น squalene ปฏิกิริยาลำดับที่ 3 เป็น rate-limiting step ต้องใช้ 2 NADPH โดยการทำงานของ HMG-CoA reductase ซึ่งฝังตัวอยู่ใน ER membrane ส่วน active site อยู่ด้าน cytosol

2. การเปลี่ยน HMG-CoA ไปเป็น squalene สารประกอบ 6 C : mevalonate เป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์สารประกอบ 5C ที่ไวต่อปฏิกิริยาและเป็นไอโซเมอร์กัน คือ Isopentenyl pyrophosphate Dimethylallyl pyrophosphate โดยปฏิกิริยาต่อเนื่องกัน 4 ปฏิกิริยาใน cytosol 3 ปฏิกิริยาแรกต้องใช้ ATP 2 ATP แรกสำหรับการเกิด pyrophosphate ที่ตำแหน่งที่ 5 ATP ที่ 3 ใช้ผลักดันการเกิด decarboxylation และการสร้างพันธะคู่ ปฏิกิริยาที่ 4 เป็น isomerization

2. การเปลี่ยน HMG-CoA ไปเป็น squalene การรวมตัวกันของ Isopentenyl pyrophosphate และ Dimethylallyl pyrophosphate เกิดเป็น สารประกอบ 10 C : geranyl pyrophosphate ซึ่งต่อมารวมตัวกับอีกโมเลกุลของ Isopentenyl pyrophosphate เป็น สารประกอบ 15 C : farnesyl pyro-phosphate squalene เกิดขึ้นจากการรวมตัวของ 2 โมเลกุล farnesyl pyrophosphate โดยเอนไซม์ใน ER : squalene synthase ซึ่งต้องใช้ NADPH

3. การเปลี่ยน squalene ไปเป็น cholesterol เริ่มโดย squalene จับกับ specific cytoplasmic protein carrier : sterol carrier protein เอนไซม์ใน ER เปลี่ยน squalene ไป เป็น lanosterol ซึ่งต้องใช้ FAD และ NADPH เป็นโคเอนไซม์ รวมถึง O2 จากนั้นต้องใช้อีก 20 ปฏิกิริยาในการเปลี่ยนlanosterol เป็นcholesterol ซึ่งต้องใช้ NADPH และ O2 เช่นเดียวกัน เอนไซม์ ACAT ที่อยู่บนผิวด้าน cytoplasm ของER เปลี่ยนให้เป็นรูปที่ใช้ในการขนส่ง : cholesterol ester

REGULATION OF CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS 1. Covalent modification การเติมหมู่ฟอสเฟตโดยเอนไซม์ cAMP-dependent protein kinase ยับยั้งการทำงานของ HMG-CoA reductase 2. การย่อยสลายHMG-CoA reductase เอนไซม์นี้มีครึ่งชีวิตที่สั้นเพียง 3 ชั่วโมง ยิ่ง[cholesterol] สูง ครึ่งชีวิตยิ่งสั้นลง 3. การแสดงออกระดับยีน ยิ่ง[cholesterol] สูง ระดับ mRNA ของ HMG-CoA reductase ลดลง

long-chain polyisoprene อื่นๆ เช่น Farnesyl pyrophosphate ใช้ในการสังเคราะห์ long-chain polyisoprene อื่นๆ เช่น Dolichol : เป็นโคเอนไซม์สำหรับการสังเคราะห์ complex polysaccharide chain ใน ER Phytol tail : polyisoprene chain of membrane-bound heme Ubiquinone : coenzyme Q ในกระบวนการขนส่งอิเล็กตรอน

PTH Cortisol GH ควบคุมการทำงาน 1-α- hydroxylase *control point* Cholesterol ยังเป็นสาร ตั้งต้นในการสังเคราะห์ steriod hormone ทุกชนิด ตลอดจนกรดน้ำดี

BODY CHOLESTEROL BALANCE

เมื่อเซลล์ต้องการพลังงานสำหรับการดำรงชีวิต ได้ดึงเอา ฟอสโฟลิพิดที่เป็นองค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์มาสร้างพลังงาน โดยได้ตัดเอากรดไขมัน DHA (dihomo--linolenic acid) ออกมาเพื่อย่อยสลายให้ได้มาซึ่งพลังงาน จงอธิบายการผลิตพลังงานนี้ตั้งแต่การนำเอากรดไขมันออกจาก โมเลกุลของฟอสโฟลิพิดไปจนถึงได้พลังงานออกมา และจงคำนวณจำนวน ATP ที่เกิดขึ้นจากการย่อยสลาย กรดไขมันนี้ 1 โมเลกุล