Pericyclic Reactions ลักษณะพิเศษที่แตกต่างจากปฏิกริยาอื่นๆ คือ 1. ปฏิกริยาดำเนินไปแบบต่อเนื่องพร้อมกันในครั้งเดียว(concerted reaction) ทั้งการทำลายและการสร้างพันธะ โดยมีความจำเพาะด้านสเตอริโอเคมี(stereospecificity) ที่ค่อนข้างสูง 2. การเปลี่ยนตัวทำละลาย, การใช้สารก่อกำเนิดอนุมูลอิสระ(radical initiator) หรือ คะตะลิสต์ ไม่มีผลกระทบใดๆต่อปฏิกริยาทั้งสิ้น 3. ปฏิกริยาดำเนินไปโดยไม่มีสารมัธยันต์ทั้งแบบไอออนนิกหรือ อนุมูลอิสระ มาเกี่ยวข้อง 9/19/2018 213_PT

Pericyclic Reactions E โมเลกุลในสภาวะ transition state ต้องจัดตัวเป็นวง และเกิดการเปลี่ยนแปลงตำแหน่ง ของ bonding electron pairsทั้งในพันธะ  และ ไปพร้อมๆกัน E SINGLE STEP 9/19/2018 213_PT

4 classes of pericyclic reactions Cycloaddition Reactions Electrocyclic Reactions Sigmatropic Reactions Ene Reactions 9/19/2018 213_PT

Cycloaddition Reactions แอลคีน 2 โมเลกุลใช้พันธะ  ของตนเองมาเชื่อมต่อกันเป็นวง โดยสร้างพันธะ ขึ้นใหม่ 2 พันธะ และเสียพันธะไป 2 พันธะ cycloaddition new  bonds cycloreversion [4+2] cycloaddition = Diels-Alder reaction 9/19/2018 213_PT

Otto Paul Hermann Diels (1876-1954) NOBEL PRIZE 1950 Otto Paul Hermann Diels (1876-1954) He was the son of a professor of philology  at the University of Berlin, where he himself earned his doctorate in chemistry in the group of Emil Fischer. Kurt Alder (1902-1958) He studied chemistry at the University of Berlin  from 1922, and later at the University of Kiel where his PhD was awarded in 1926 for work supervised by Diels. 9/19/2018 213_PT

Diels–Alder Reaction [4+2] cycloaddition ใช้ความร้อนจึงจะเกิดปฏิกริยา (a thermal reaction) สร้างวงหกเหลี่ยม ทำลาย 3  bonds, สร้าง 2  bonds + 1  bond “Concerted” พันธะเก่าแตกไป พร้อมๆกับพันธะใหม่เกิดขึ้น ในขณะเดียวกัน (single step) 9/19/2018 213_PT

More examples of the Diels-Alder reaction 1,3-Diene Dienophile Diels-Alder product [3 new bonds] 9/19/2018 213_PT

วิธีเขียนโครงสร้างของผลิตภัณท์จาก Diels-Alder reaction ขั้นที่ 1 จัดโครงสร้างของ 1,3-diene ให้อยู่ในรูป s-cis conformation ก่อน แล้วนำ dienophile มาวางใกล้ๆ ให้ปลายคาร์บอนของ diene ใกล้ กับพันธะคู่ของ dienophile วางให้อะตอมคู่นี้ใกล้กัน rotate dienophile 1,3-diene s-trans s-cis วางให้อะตอมคู่นี้ใกล้กัน 9/19/2018 213_PT

แตก  bonds ทั้ง 3 แล้วเขียนลูกศรแสดงทิศทางที่ อิเล็กตรอน สร้างพันธะ ขั้นที่ 2 แตก  bonds ทั้ง 3 แล้วเขียนลูกศรแสดงทิศทางที่ อิเล็กตรอน สร้างพันธะ diene dienophile Diels-Alder product จงเขียนผลิตภัณท์จากปฏิกริยา Diels-Alder ต่อไปนี้ a) b) 9/19/2018 213_PT

ข้อกำหนดของปฏิกริยา Diels-Alder Diene reactivity : diene จะเกิดปฏิกริยาได้เมื่อจัดตัวให้มี conformation แบบ s-cis เท่านั้น Acyclic diene ในแบบ s-trans จะต้องหมุน -bond ตรงกลางให้ได้รูปแบบ s-cis เสียก่อน จึงจะเกิดปฏิกริยาต่อไปได้ rotate s-trans s-cis reacting conformer 9/19/2018 213_PT

Conformation จะถูกบังคับด้วยวง ฉนั้น ... สำหรับ cyclic diene ….. Conformation จะถูกบังคับด้วยวง ฉนั้น ... วงที่ diene อยู่ในรูป s-cis จะว่องไวปฏิกริยามาก วงที่ diene อยู่ในรูป s-trans จะไม่เกิดปฏิกริยา s-cis diene s-trans diene very reactive unreactive 9/19/2018 213_PT

2. Dienophile reactivity : กลุ่มดึงอิเล็กตรอน (e-withdrawing group) เพราะเหตุที่ conjugated diene ทำตัวเป็น nucleophile ในขณะที่ dienophile ทำตัวเป็น electrophile ดังนั้น กลุ่มดึงอิเล็กตรอน (Z) จึงยิ่งทำให้ dienophile เป็น electrophile ที่แรงขึ้นอีก (reactive ขึ้น) เพราะมันดึงอิเล็กตรอนไปจากพันธะคู่ Increasing reactivity Z = electron withdrawing group 9/19/2018 213_PT

electron deficient site more reactive  electron deficient site  Some common dienophiles acrolein methyl acrylate maleic anhydride benzoquinone 9/19/2018 213_PT

3. Stereospecificity : เมื่อ dienophile กลายเป็นผลิตภัณฑ์ stereochemistry จะยังคงเดิม cis dienophile จะสร้าง cis-substituted cyclohexene. trans dienophile จะสร้าง trans-substituted cyclohexene. cis dienophile cis product or maleic acid achiral meso compound trans dienophile trans product + fumaric acid enantiomers 9/19/2018 213_PT

Cyclic dienophile จะให้ผลิตภัณฑ์แบบ bicyclic ซึ่งวงทั้งสอง ใช้ C-C bond ร่วมกัน เรียกว่า fused ring system cis H’s in the dienophile cis H’s in the product + cyclic dienophile bicyclic product cis-fused bicyclic compound 9/19/2018 213_PT

4. The Rule of Endo Addition : ผลิตภัณฑ์แบบ endo จะเกิดขึ้นมากกว่าแบบ exo ในกรณีนี้ 1,3-diene มีโครงสร้างเป็นแบบวงอยู่แล้ว เมื่อเกิดผลิตภัณฑ์ เป็นวงหกเหลี่ยมขึ้นอีก จึงได้โครงสร้างแบบ bridged ring system ซึ่ง สะพาน(bridge)นี้คือ C-atom ส่วนที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับปฏิกริยา a bridged bicyclic ring system one-carbon “bridge” cyclic 1,3-diene = the new 6-membered ring 9/19/2018 213_PT

Bridged bicyclic system Fused bicyclic system Bridged bicyclic system ใช้ C-C bond ร่วมกัน ใช้ C-atoms ร่วมกัน 2 วงใช้พันธะอันเดียวกัน carbon atoms ที่ใช้ร่วมกัน อยู่ติดกัน carbon atoms ที่ใช้ร่วมกัน ไม่อยู่ติดกัน 9/19/2018 213_PT

Endo vs. Exo ….? Preferred product endo endo is under 1C bridge (short) 2C bridge (long) Preferred product Z is endo (closer to 2C bridge) วงที่สร้างขึ้นใหม่ Z is exo (closer to 1C bridge) endo endo is under 9/19/2018 213_PT

Endo และ exo เกิดขึ้นได้อย่างไร ? 1. กลุ่ม Z อยู่ใต้ diene ให้ผลิตภัณฑ์แบบ endo พับขึ้น + = + endo product major product electron-withdrawing Z group อยู่ใกล้ electron-rich diene Z อยู่ใต้  bondsที่เกิดใหม่ 2. กลุ่ม Z อยู่เหนือ diene ให้ผลิตภัณฑ์แบบ exo + + = exo product minor product Z อยู่เหนือ  bondsที่เกิดใหม่ 9/19/2018 213_PT

Examples of endo addition major product เขียนโครงสร้างของผลิตภัณฑ์หลักจากปฏิกริยา Diels-Alder ต่อไปนี้ a. b. 9/19/2018 213_PT

Retrosynthetic Analysis of a Diels-Alder Product วิธีวิเคราะห์ว่า ผลิตภัณฑ์จากปฏิกริยา Diels-Alder มาจาก สาร diene และ Dienophile ที่มีโครงสร้างอย่างไร ให้เริ่มจาก ...... หาวงหกเหลี่ยมที่มี C = C (cyclohexene) เขียนลูกศร 3 อัน วนไปจนครบรอบวง cyclohexene โดยเริ่มจาก C = C ก่อน ลูกศร 1 อันจะเคลื่อนย้าย 2 อิเล็กตรอนไปยังพันธะข้างเคียง, ในขั้นนี้จะทำลาย  bond 1 อัน และ  bonds 2 อัน พร้อมกับสร้าง  bonds 3 อัน รักษา stereochemistry ของกลุ่มแทนที่ของ C = C ของ dienophile เอาไว้ โดย พิจารณาจาก stereochemistry ของกลุ่มในขณะที่ติดอยู่กับวง cyclohexene 9/19/2018 213_PT

Examples on Retrosynthetic Analysis หาวง 6 เหลี่ยมที่มี C=C bond เขียนลูกศร 3 อัน เริ่มจาก  bond กลุ่มแทนที่แบบ cis Diels-Alder product + cis dienophile starting materials 9/19/2018 213_PT

Examples on Retrosynthetic Analysis Diels-Alder product = + starting materials 9/19/2018 213_PT

แบบฝึกหัด : จงหาสูตรโครงสร้างของ diene และ dienophile ที่ให้ผลิตภัณฑ์ต่อไปนี้ a. b. c. d. e. f. 9/19/2018 213_PT

การประยุกต์ใช้ปฏิกริยา Diels-Alder ในการสังเคราะห์ steroids Steroids : lipids ที่มีโครงเป็นวงหกเหลี่ยม 3 วงต่อกับวงห้าเหลี่ยมอีก 1 วง The steroid skeleton cortisone cholesterol estrone 9/19/2018 213_PT

Estrone : female sex hormone responsible for the regulation of the menstrual cycle. C ring ได้จากปฏิกริยา Diels-Alder steps diene dienophile Diels-Alder product estrone 9/19/2018 213_PT

More examples of cycloaddition reactions h [2+2] [6+4] ข้อสังเกต : 1.  bond เพิ่ม 2 ,  bond ลด 2 2. จำนวนลูกศร = ½ จำนวน electrons ทั้งหมดที่เกี่ยวข้อง 9/19/2018 213_PT

Photochemical [2+2] cycloaddition (E)-2-butene 1,2,3,4-tetramethylcyclobutane DNA damage from strong sunlight : skin cancer h v 280 nm 240 nm or enzyme, >300 nm DNA fragment มี thymine residue 2 อัน Cyclobutane จาก photochemical cycloaddition 9/19/2018 213_PT

ข้อสังเกต : ปฏิกริยา cycloaddition กับ จำนวน  electrons ของ transition state Total Number of Electrons in the Transition State Concerted Cycloaddition Reaction 4n + 2 allowed in the ground state forbidden in the excited state 4n allowed in the excited state forbidden in the ground state 4n + 2 = thermal reaction () 4n = photo reaction (h) 9/19/2018 213_PT

Cycloaddition problems 1. ทำนายโครงสร้างของผลิตภัณฑ์ต่อไปนี้ .... 2. เขียนโครงสร้างของสารตั้งต้นทั้งสองที่ใช้ในการสังเคราะห์ cyclobutane ring ต่อไปนี้ ... 9/19/2018 213_PT

2. Electrocyclic Reactions ปฏิกริยาแบบ concerted intramolecularโดยโมเลกุลที่มี conjugated  ใช้พันธะ ที่ปลายทั้งสองสร้างพันธะ  เพื่อเชื่อมกันเป็นวง 9/19/2018 213_PT

Stereochemistry ของผลิตภัณฑ์กำหนดได้โดยสภาวะของปฏิกริยา 9/19/2018 213_PT

Woodward-Hoffmann rules : กฎที่ใช้ทำนาย stereochemistry ของผลิตภัณฑ์ จากปฏิกริยา electrocyclic Number of  electrons Reaction Motion 4n thermal conrotatory 4n photochemical disrotatory 4n+2 thermal disrotatory 4n+2 photochemical conrotatory 9/19/2018 213_PT

A Review of  Molecular Orbitals 4 3 LUMO Energy Frontier orbitals 2 HOMO 1 1,3-butadiene = 4n system 9/19/2018 213_PT

Ground state of 1,3-butadiene Excited state of 1,3-butadiene 4 LUMO Frontier orbital HOMO 3 LUMO Energy Frontier orbital 2 HOMO 1 1 2 3 4 9/19/2018 213_PT

Conrotatory and Disrotatory Motion excited state ground state HOMO HOMO out of phase in phase 2 3 3 4 3 2 2 4 1 both clockwise 1 different directions conrotatory disrotatory or or forming a new  bond but not 9/19/2018 213_PT

ground state excited state conrotatory disrotatory = = cis trans 2 = HOMO 3 = HOMO conrotatory disrotatory = = cis trans 9/19/2018 213_PT

The reverse reaction = electrocyclic ring-opening LUMO of  bond = HOMO of  bond conrotatory 2 (HOMO) of a diene 9/19/2018 213_PT

h diethyl ether HOMO of  bond (in the excited state) = LUMO of  bond (in the ground state) disrotatory 2 (HOMO) of a diene 9/19/2018 213_PT

Electrocyclic reaction of a 4n+2  system Ground state of 1,3,5-hexatriene Excited state of 1,3,5-hexatriene 6 5 LUMO 4 Frontier orbital Energy LUMO HOMO 3 Frontier orbital HOMO 2 1 1 2 3 4 5 6 1,3,5-hexatriene = 4n + 2 system 9/19/2018 213_PT

= = ground state excited state disrotatory conrotatory 3 = HOMO 9/19/2018 213_PT

Pericyclic Reactions and Vitamin D Synthesis hv opening of the B ring 7-dehydrocholesterol 37oC rearrangement of a hydrogen atom Vitamin D3 cholecalciferol 9/19/2018 213_PT

hv conrotatory precalciferol ergosterol hv conrotatory lumisterol 9/19/2018 213_PT

? [1,7]sigmatropic rearrangement precalciferol Calciferol vitamin D2 Isopyrocalciferol + pyrocalciferol vitamin D2 s-trans conformation 9/19/2018 213_PT

electrocyclic problems 1. ทำนายโครงสร้างของผลิตภัณฑ์ต่อไปนี้ .... 2. อธิบายการเกิดและ stereochemistry ของผลิตภัณฑ์ที่ได้ เมื่อให้ (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatriene ทำปฏิกริยา แบบ ใช้แสง uv (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatriene (2E,4E,6E)-2,4,6-octatriene trans-5,6-dimethyl- 1,3-cyclohexadiene 9/19/2018 213_PT

3. Sigmatropic reactions ปฏิกริยาแบบ concerted intramolecularโดยโมเลกุลที่มี conjugated  เคลื่อนย้ายพันธะ  จากตำแหน่งหนึ่งไปสู่อีกตำแหน่งหนึ่ง พร้อมกับ เลื่อนพันธะ  ไปพร้อมกัน 3.1 Hydrogen Shifts Hydrogen atom และ พันธะ  ของมันเคลื่อนไปตามแนวด้านหนึ่ง ของระบบ polyene 200 oC [ 1,5 ] H shift (Z)-1,3-pentadiene (Z)-1,3-pentadiene 9/19/2018 213_PT

Molecular orbital picture of a [1,5] sigmatropic rearrangement phase แบบเดียวกัน H atom ย้ายจาก ด้านบนของ C1 ไปยังด้านบนของ C5 s orbital ของ H atom HOMO ของ  bond LUMO ของ diene diene ชุดใหม่ sp3 orbital ของ C atom จำนวน electrons ที่เกี่ยวข้องใน transition state = 6 = 4n + 2 9/19/2018 213_PT

[1,5] hydrogen shift animation การสร้างและทำลายพันธะเกิดบนด้านเดียวกันของระบบ  = “suprafacial” 9/19/2018 213_PT

Molecular orbital picture of a [1,7] sigmatropic rearrangement [ 1,7 ] H shift H atom ย้ายจาก ด้านบนของ C1 ไปยังด้านล่างของ C7 phase แบบเดียวกัน HOMO ของ  bond LUMO ของ diene diene ชุดใหม่ จำนวน electrons ที่เกี่ยวข้องใน transition state = 8 = 4n 9/19/2018 213_PT

[1,7] hydrogen shift animation การสร้างและทำลายพันธะเกิดคนละด้านกันของระบบ  = “antarafacial” 9/19/2018 213_PT

= [1,7]sigmatropic rearrangement precalciferol Calciferol vitamin D2 antarafacial = 9/19/2018 213_PT

3.2 The Cope Rearrangement 300 oC 3-methyl-1,5-hexadiene (E)-1,5-heptadiene 4n+2 electrons transition state [3,3]-sigmatropic rearrangement 9/19/2018 213_PT

ถ้าพันธะ  ที่เกิดจากการจัดตัวสามารถ conjugate กับ aromatic ring หรือ หมู่ carbonyl จะทำให้เกิดปฏิกริยาที่อุณหภูมิต่ำลงและให้ปริมาณผลิตภัณฑ์สูง 185 oC 3-methyl-4-phenyl- 1,5-hexadiene (1E,5E)-1-phenyl- 1,5-heptadiene 90% sigmatropic problems 1) จงอธิบายว่า cyclobutane ที่มีโครงสร้างทางขวามือนี้ เมื่ออยู่ที่อุณหภูมิสูง จะเปลี่ยนเป็น 1,5-dimethyl-1,5-cyclooctadiene ได้อย่างไร? 9/19/2018 213_PT

2) จงอธิบายว่า hex-5-enal เกิดมาจาก hexa-1,5-dien-3-ol ดังแสดงในสมการข้างล่างนี้ได้อย่างไร และสารที่เป็น intermediate ควรมีโครงสร้างอย่างไร? 3) จงแสดงโครงสร้างและ stereochemistry ที่ถูกต้องของผลิตภัณฑ์ 180oC ? 280oC ? 9/19/2018 213_PT

ethyl-2-allylacetoacetate 3.3 The Claisen Rearrangement เป็น [3,3] sigmatropic rearrangement ของ allyl ether ที่มีการสลายพันธะ  ที่ต่อกับ O atom O-allyl ether ethyl-2-allylacetoacetate 85% 9/19/2018 213_PT

unstable intermediate Claisen Rearrangement of an Allyl Aryl Ether + K2CO3 acetone phenol o-allylphenol Potassium phenolate allyl phenyl ether 86% tautomerization [3,3] sigmatropic rearrangement dienone unstable intermediate 9/19/2018 213_PT

2-(1-methyl-2-propenyl) phenol 2-butenyl phenyl ether 2-(1-methyl-2-propenyl) phenol 85% sigmatropic problems เขียนสมการต่อไปนี้ให้สมบูรณ์ 175oC 225oC 9/19/2018 213_PT

4. Ene reactions ปฏิกริยาที่เชื่อม พันธะคู่หรือพันธะสาม เข้ากับแอลคีนที่สามารถให้ allylic hydrogen atom ได้ 150oC ข้อสังเกต จำนวน electrons ที่เกี่ยวข้อง = 6 (4n+2) cyclic transition state 9/19/2018 213_PT

ปฏิกริยานี้คล้าย electrocyclic reaction ตรงที่มีการทำลายพันธะ  1 อันแล้วสร้างพันธะ  ขึ้นมาแทน สิ่งที่แตกต่างกันคือไม่มีการเชื่อมเป็นวง(ยกเว้นกรณีปฏิกริยาแบบ intramolecular) intermolecular xylene x intramolecular 9/19/2018 213_PT

Configurational Preference Configurational Preference สูตรลัดสำหรับทำนายการจัดเรียงตัว โดยอาศัยการนับจำนวน electrons ใน transition state ทำให้สามารถทำนาย วิถีทางการจัดเรียงตัวของกลุ่มในขณะเกิดปฏิกริยา pericyclic ได้ดังนี้ Thermal Reactions Transition state class Configurational Preference 4n + 2 (aromatic) Suprafacial or Disrotatory 4n (antiaromatic) Antarafacial or Conrotatory Photochem Reactions Transition state class Configurational Preference 4n + 2 (aromatic) Antarafacial or Conrotatory 4n (antiaromatic) Suprafacial or Disrotatory 9/19/2018 213_PT

9/19/2018 213_PT