เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics)

งานนำเสนอเรื่อง: "เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics)"— ใบสำเนางานนำเสนอ:

1 เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics)
อ.ดำรงศักดิ์ เป๊กทอง M.Sc.(Pharmacology) ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร

2 เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics)
เป็นวิชาที่ศึกษาเกี่ยวกับผลทางด้านชีวเคมีและสรีรวิทยา รวมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยา ทั้งในด้านฤทธิ์ในการรักษาและฤทธิ์อันไม่พึงประสงค์ ได้แก่อาการข้างเคียงและพิษของยา

3 Pharmacodynamics Action & Effect (How?) (What?) Action Effect
D + R DR Responses

4 What does the drug do ? Opium & alcohol ……………….Pain
Colchicine…………………………..Gout Salicin………………………………..Fever Castor oil…………..….Constipation

5 Effect The effect produced by a drug can be measures and expressed only in term of an alteration of some known functions or processes that maintain the existence of the organism. “Agonist-Antagonist”

6 How does the drug do ? (Mechanism of Action?)
Opium & alcohol……………..? Colchicine……………………….…? Salicin…………………………...…..? Castor oil………….………..……..?

7 กลไกการออกฤทธิ์ (Mechanisms of action)
การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (receptor-mediated action) การออกฤทธิ์โดยไม่ผ่านตัวรับ (non-receptor-mediated action)

8 การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (1) (Receptor-mediated action)
Receptor คือ โมเลกุลหรือโครงสร้างที่ทำหน้าที่จับกับยาหรือฮอร์โมนแล้วก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์หรือเอนไซม์ receptor ส่วนใหญ่มีคุณสมบัติเป็นพวกโปรตีน

9 Receptor ตัวรับ ลักษณะของตัวรับ
receptor for transmitter ex. Neurotransmitter, hormone, autacoid, chemokine---> PHYSIOLOGICAL RECEPTOR enzyme ex. HMGCoA Reductase -Statin drug transport protein ex. Na+/K+ ATPase-digitalis structure ex. Tubulin-colchicine

10 Receptor ตัวรับ Specific ต่อสารสื่อหรือ ยาที่มีโครงสร้างเฉพาะ
มี Affinity ต่อสารสื่อหรือยาสูง แรงยึดเหนี่ยวระหว่างยากับตัวรับมักเป็น weak bond ex.Hydrogen bond, Van der Wall’s force, hydrophobic interaction, Ionic bond Agonist ชุดหนึ่ง เมื่อกระตุ้นเนื้อเยื่อหลายชนิด มีลำดับความแรงของสารแต่ละตัวต่างกัน---> “Receptor subtype”

11 Term Ligand Agonist Antagonist orphan receptor

12 การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (2) (Receptor-mediated action)
Cytoplasmic receptor Protein synthesis-regulating receptors Membrane receptor ion channel receptor Ligand-regulated enzyme receptor G protein-coupled receptor

13 Cytoplasmic receptor Protein synthesis-regulating receptors
ligand ex. Glucocorticoid, minerocorticoid, sex steriod, vitamin D, thyroid hormone bind to DNA-->at Hormone Responsive Element HRE--->transcription--->protein synthesis--->Altered cell function มักแสดงผลช้าและฤทธิ์ของยามักคงอยู่นาน

14 Protein synthesis-regulating receptors

15

16 Membrane receptor 1. ion channel receptor
ควบคุมการเปิดปิดของ ion channel โดย 2 กลไกคือ - โดย agonist (ligand-gated channel) ex. Glutamate, Glycine, 5-HT3, GABA, nicotinic receptor - โดยศักย์ไฟฟ้าภายในเซลล์ (voltage-gated channel) ex. Na+, K+, Ca2+ channel การถ่ายทอดสัญญานของ agonist กับ receptor เกิดเร็วมากและสิ้นสุดเร็วเช่นกัน (msec)

17 Ligand-gated ion channel
Nicotinic receptor 5 subunit: 2a, b, d, g Ach จับ 2 molecule Na+ ผ่านเข้า cell depolarization ของ motor end-plate muscle action potential contraction of muscle

18

19 Membrane receptor 2. Ligand-regulated enzyme receptor
integral protein อยู่นอกเซลล์-receptor domain ภายในเซลล์ Tyrosine kinase domain ทำหน้าที่ phosphorylate target protein (structure or regulatory protein ที่ amino acid ตำแหน่ง tyr) ligand ex. Insulin, Epidermal growth factor EGF, platelet-derived growth factor PDGF, Atrial natriuretic factor ANF

20 Ligand-regulated enzyme
Dimerization Phosphorylation at Tyrosine target protein/enzyme regulation gene glucose uptake amino acid uptake control glycogen and triglyceride metabolism

21

22 Membrane receptor 3. G-protein couple receptor
พบมากที่สุด ประกอบด้วย receptor domain และส่วนของproteinที่ต้องการ GTP เป็น cofactor (G-protein) receptor domain เป็น protein ขดตัวแบบ 7 alpha helix มี C-terminal อยู่ภายในเซลล์ G-protein : 3 subunits a, b, g G-protein มีความหลากหลาย esp ที่ a - subunit Gs, Gi, Gq, Golf

23 Membrane receptor 3. G-protein couple receptor
Effector ภายในเซลล์ = Adenylyl cyclase (AC) หรือ Phospholipase C/D (PLC,PLD) AC---> สังเคราะห์ cAMP--> activate protein kinase C PLC---> สลาย phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate (PIP2) ได้ inositol triphosphate (IP3) และ diaccylglycerol (DAG) IP3---> Ca2+ release from endoplasmic reticulum DAG--> activate protein kinase C (lipase,glycogen syntase)

24 G protein-coupled receptor

25 Effector/signaling Pathway G protein Gs
ญ adenyl cyclase ฎ ฏ cAMP several, including ฏ adenyl cyclase ฎ ฏ cAMP Open cardiac K+ channels G protein Gs Gi1, Gi2, Gi3 Receptors for b-adrenergic amines glucagon, histamine, serotonin and many other hormones a-adrenergic amines, acetylcholine (muscarinic), opioids, serotonin, and many others

26 G protein Receptors for Effector/signaling Pathway
Golf odorants (olfactory ญ adenyl cyclase ฎ epithelium ฏ cAMP G0 neurotransmitters Not yet clear in brain (not yet specially identified) Gq Acetylcholine ญ phospholipase C (muscarinic) ฎ ญ IP3, DAG serotonin (5-HT1C), cytoplasmic Ca2+ bombesin and many others Gt1, Gt2 Photon (rhodopsin ญ cCMP and colour opsins PDE ฎ ฏ cGMP in retinal rod and cone cell

27 ชนิดของ Second messengers
cAMP (cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate) Ca2+, DAG และ IP3 cGMP (cyclic guanosine-3’,5’-monophosphate)

28 cAMP Adenylate cyclase Protein kinase A Phosphodiesterase

29

30 Ca2+ และ IP3 PLC (Phospholipase C)
PIP2 (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) IP3 (1,4,5-inositol triphosphate) และ DAG (diacylglycerol) Release of Ca2+ from storage Protein kinase C

31 cGMP พบในเซลล์บางชนิดเท่านั้น เช่นใน intestinal mucosa และ vascular smooth muscle cGMP ถูกสร้างจาก GTP โดยเอนไซม์ guanylyl cyclase กระตุ้นการทำงานของ cGMP-dependent protein kinase

32 Receptor Up regulation เกิดจากการจับของ receptor กับ antagonist นานๆ
Down regulation, Desensitization-->เกิดจากการจับของ receptor กับ agonist นานๆ Mechanism อาจเกิด phosphorylationที่ C-terminal ของ G-protein receptor ทำให้จับกับ agonist ไม่ได้ เกิด receptor mediated endocytosis

33 Drug action Affinity is the tendency to bind to receptors Efficacy
is the relationship between receptor occupancy and the ability to initiate a response at the molecular cellular, tissue or system levels. Intrinsic activity is the capacity of a single drug - receptor complex to evoke a response

34 Drug-Receptor Interactions (Molecular level)
Affinity vs. Efficacy D+R DR response Affinity=k1/k Efficacy=k3 k1 k2 k3

35 Specific Action (เช่น Histamine vs. Alcohol)
Potency Biological specificity Chemical specificity Existence of specific antagonist

36 ยาจะออกฤทธิ์ได้มากหรือน้อยขึ้นอยู่กับ
affinity คือ ความชอบของยา หรือฮอร์โมนใน การจับกับ receptors intrinsic activity คือความสามารถ ในการที่จะก่อให้เกิดการ เปลี่ยนแปลงในการ ทำงานของ effectors นั้นๆ ภายหลังจากที่ยา จับกับ receptor

37 การจำแนกชนิดของยาตาม ลักษณะการจับกับ receptor
Agonist Antagonist Partial agonist

38 Agonist describes binding of a drug to a receptor so activating the receptor to produce molecular and cellular response คือ ยาที่มีความชอบในการจับ receptor และก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลง (มีทั้ง affinity และ intrinsic activity)

39

40 Antagonist describes binding of a drug to a receptor that prevents a response to an agonist occurring คือยาที่มีความชอบในการจับกับ receptor แต่จะไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ (มี affinity แต่ไม่มี intrinsic activity) ในภาวะที่มี antagonist อยู่ร่วมกับ agonist antagonist จะยับยั้งการออกฤทธิ์ของ agonist

41 Partial agonist describes binding of a drug to a receptor producing relatively ineffective response คือ ยาที่จับกับ receptor ได้ แต่ให้ผลในการ ตอบสนอง น้อยกว่า agonist กล่าวคือ มี maximum effect น้อยกว่า agonist

42

43 Antagonist inhibition
Competitive inhibition: แย่งจับที่ receptor เดียวกันกับ agonist, maximum effect ไม่เปลี่ยน Non-competitive inhibition: แย่งจับ receptor คนละตำแหน่งกับ agonist, maximum effect ลดลง

44 Competitive inhibition

45 Non-competitive inhibition

46 การออกฤทธิ์ของยาโดยไม่ผ่าน receptor (Non-receptor-mediated action)
ออกฤทธิ์โดยการจับโดยตรงกับโมเลกุล หรือ ions ต่างๆ หรือออกฤทธิ์โดยอาศัยคุณสมบัติ ทางกายภาพของตัวยาเอง

47 For example ยาลดกรดซึ่งมีคุณสมบัติเป็นด่าง ออกฤทธิ์โดยการ neutralize กรดในกระเพาะอาหาร mannitol ทำให้เกิดการเพิ่ม osmolarity ของของเหลวในร่างกาย e.g. diuresis, catharsis, decrease cerebral edema

48 ค่าที่แสดงความปลอดภัยของยา
ค่าดัชนีในการรักษา (therapeutic index, TI) ค่าความปลอดภัยในการใช้ยา (standard margin of safety, SMS) พิษของยา ค่าที่แสดงความเป็นพิษของยา คือ Median lethal dose (LD50)

49 Therapeutic Index TI = TD50 ED50
TD50 (median toxic dose)หรือ LD50 = ขนาดยาที่ทำให้เกิดพิษหรือเสียชีวิตร้อยละ 50 ED50 (median effective dose) = ขนาดยาที่ให้ผลในการรักษาร้อยละ 50 ของผู้ที่ได้รับยา

50 Standard margin of safety
SMS = (TD1- ED99) X 100 ED99 TD1 = ขนาดยาที่ทำให้เกิดอาการพิษร้อยละ 1 ED99 = ขนาดยาที่ให้ผลการรักษาร้อยละ 99

51 Drug interaction Pharmacokinetic interaction
Pharmacodynamic interaction Physiological synergism Pharmaceutical interaction

52 Drug interaction Result in
Additive 1+1=2 ex. histamine+Ach ขยายหลอดเลือด Synergism 1+1>2 ex. alcohol+barbiturate Potentiation 1+0=2 ex. CCl4+isoproterinol Antagonism

53 Tolerance: การตอบสนองของยามีความแรงลดลง
metabolic tolerance down regulation of receptor behavioral adaptation Drug dependence, withdrawal symptom physical dependence psychological dependence Cross tolerance and cross dependence