สถานการณ์การทดสอบชีวสมมูลในปัจจุบัน

งานนำเสนอเรื่อง: "สถานการณ์การทดสอบชีวสมมูลในปัจจุบัน"— ใบสำเนางานนำเสนอ:

1 สถานการณ์การทดสอบชีวสมมูลในปัจจุบัน
วิยะดา อัครวุฒิ สำนักยาและวัตถุเสพติด การประชุมแนวทางการดำเนินงานด้านยาและวัตถุเสพติด และการจัดการองค์ความรู้ ประจำปีงบประมาณ 2552 23-25 ธันวาคม 2551

2 ชีวประสิทธิผล Bioavailability (BA)
“ อัตราเร็วและปริมาณของตัวยาสำคัญที่ถูกดูดซึมจากผลิตภัณฑ์ยาเข้าสู่กระแสโลหิต และกระจายไปถึงบริเวณที่ยาออกฤทธิ์ ” “The rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.” (USFDA) วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

3 วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

4 Bioavailability (BA) AUC Area under the plasma-time curve
The measure of the rate and extent of a drug’s absorption AUC Area under the plasma-time curve Measure of extent of absorption Cmax Maximum concentration Measure of rate of absorption Concentration AUC Cmax Time วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

5 ชีวสมมูล Bioequivalence (BE)
“ ความเท่าเทียมกันหรือไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของข้อมูลทางชีวประสิทธิผลของผลิตภัณฑ์ยาที่มีเภสัชกรรมสมมูลกัน โดยศึกษาภายใต้สภาวะการทดลองที่เหมือนกัน ” “ The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study” (US FDA) วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

6 Bioequivalence Example
วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

7 เภสัชกรรมสมมูล Pharmaceutical Equivalence
same active ingredient same strength same dosage form same route of administration same or comparable standards comparable labeling Pharmaceutical equivalence does not necessarily imply bioequivalence as differences in the excipients and manufacturing process can lead to faster or slower dissolution and absorption. วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

8 ความเท่าเทียมกันทางผลการรักษา Therapeutic Equivalence
Pharmaceutical equivalence Bioequivalence Adequately labeled Manufactured in compliance with cGMP A medicinal product is therapeutically equivalent with another product if they are pharmaceutical equivalents, bioequivalent and clinically shows the same efficacy and safety วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

9 NDA vs. ANDA Review Process
Brand Name Drug Generic Drug NDA Requirements ANDA Requirements 1. Chemistry Chemistry 2. Manufacturing 2. Manufacturing 3. Controls Controls 4. Labeling Labeling 5. Testing Testing 6. Animal Studies 7. Clinical Studies 6. Bioequivalence 8. Bioavailability วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

10 BA/BE Comparison Reference Test Early clinical trial batch
VERSUS Early clinical trial batch Clinical trial batch Marketed product Innovator product  Late clinical trial batch  To-be-marketed product  Post-approval changes  Generic product .In each comparison, the new formulation or new method of manufacture is the test product and the prior formulation or method of manufacture is the reference product. วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

11 Definition of a Generic Drug
A drug product that is the same as brand drug in: Active ingredient Strength Dosage form Route of administration Quality Therapeutic effect วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

12 ยาที่ไม่จำเป็นต้องศึกษาชีวสมมูล
ยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ยาสำหรับใช้ภายนอก ยาที่ให้โดยไม่หวังผลการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย เช่น ยาลดกรด ยาถ่ายพยาธิ์ ฯลฯ ยาสำหรับใช้สูดดม ยาน้ำรับประทานที่เป็นสารละลายใส วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

13 ยาที่ต้องศึกษาชีวสมมูล
ยาที่มีหลักฐานหรือรายงานวิจัยว่าไม่เท่าเทียมกับยาต้นแบบ ยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ (Narrow Therapeutic Index) ยาที่มีรูปแบบการปลดปล่อยพิเศษ: Modified-release dosage form ยาที่มีลักษณะเคมี-ฟิสิกส์ ส่งผลต่อชีวประสิทธิผล เช่น การละลาย, ขนาดอนุภาค, Polymorphism, Excipients ยาที่มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ส่งผลต่อชีวประสิทธิผล เช่น การดูดซึมต่ำ, ตัวยาถูกเปลี่ยนแปลง (metabolism) ในทางเดินอาหารหรือตับระหว่างการดูดซึม, เภสัชจลนศาสตร์ของยาไม่สัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับขนาดยา (Nonlinear kinetics) วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

14 ยาที่สามารถใช้การทดสอบการละลายแทนการศึกษาชีวสมมูล (Biowaivers)
ยาจากผู้ผลิตเดิมที่มีรูปแบบและสัดส่วนของสูตรตำรับเช่นเดียวกับยาที่เคยทดสอบชีวสมมูลแล้ว แต่มีความแรงต่างกัน (เภสัชจลนศาสตร์ต้องสัมพันธ์เป็นเส้นตรงกับขนาดยา) การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยหลังได้รับอนุมัติทะเบียนตำรับ เช่น สูตรตำรับ สถานที่ผลิต กระบวนการผลิต ฯลฯ ยาที่ตัวยาสำคัญมีคุณสมบัติละลายน้ำได้ดีมาก, ถูกดูดซึมผ่านผนังทางเดินอาหารได้ดีมาก และสามารถปลดปล่อยตัวยาได้มากกว่า 85% ภายในเวลา 15 นาที เมื่อทดสอบการละลายในตัวกลาง 3 ชนิด (pH ) วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

15 วิธีการศึกษาชีวสมมูล
1. การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetic Studies) 2. การศึกษาเภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamic Studies) 3. การเปรียบเทียบผลการรักษาทางคลินิก (Comparative Clinical Studies) 4. การศึกษาในหลอดทดลอง (In vitro Studies) วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

16 Bioavailability (BA) AUC Area under the plasma-time curve
The measure of the rate and extent of a drug’s absorption AUC Area under the plasma-time curve Measure of extent of absorption Cmax Maximum concentration Measure of rate of absorption Concentration AUC Cmax Time วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

17 BE Clinical Study in Human Bioanalysis of Plasma Samples
GCP EC/IRB Protocol, etc. Drug Information Efficacy Safety PK profile BE PK & Statistical Analysis Bioanalysis of Plasma Samples Method validation Quality system SOPs, etc. Report & Archive วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

18 โครงร่างการศึกษาชีวสมมูล Study Protocol
คณะผู้วิจัย ผู้ให้ทุนวิจัย คณะกรรมการพิจารณาจริยธรรมการวิจัยในคน ยาที่ใช้ทดลอง อาสาสมัคร รูปแบบการทดลอง การบริหารยา การเก็บตัวอย่างเลือด การวิเคราะห์ยาในเลือด การวิเคราะห์ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์และสถิติ เกณฑ์การยอมรับความเท่าเทียมกัน การเก็บรักษายาที่ใช้ทดลอง วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

19 ขั้นตอนการยื่นขอขึ้นทะเบียนยาสามัญใหม่
1. พิจารณาว่ายาเข้าข่ายเกณฑ์ข้อใด 2. จัดทำโครงร่างการศึกษาชีวสมมูล (Study Protocol) 3. ยื่นขออนุมัติโครงร่างการศึกษา - กองควบคุมยา อย. - คณะกรรมการพิจารณาจริยธรรม/การศึกษาวิจัยในคน 4. อนุมัติโครงร่างการศึกษา 5. ดำเนินการศึกษาทดลอง 6. ประเมินผล และ จัดทำรายงานผลการศึกษา 7. เสนอรายงานผลการศึกษาเพื่อประกอบการขึ้นทะเบียนตำรับ วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

20 การจัดทำหลักเกณฑ์การศึกษาชีวสมมูลของประเทศไทย BA/BE Guidelines of Thailand
“Guidelines for BA/BE Studies” พ.ศ โดยกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัติในการศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญ พ.ศ (Criteria and guideline for the Bioequivalence Study of Generic Drugs) โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา Draft “Thailand Guidelines for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies” พ.ศ โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

21 ขัอบังคับเกี่ยวกับการศึกษาชีวสมมูลในประเทศไทย BA/BE Regulations in Thailand
ระเบียบสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาว่าด้วยมาตรการชั่วคราวในการดำเนินงานติดตามความปลอดภัยและการศึกษา Bioequivalence ของยาใหม่ พ.ศ. 2537 ประกาศสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เรื่อง การศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญใหม่ซึ่งทำการศึกษาโดยสถาบันหรือห้องปฏิบัติการของต่างประเทศ พ.ศ. 2545 วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

22 ขัอบังคับเกี่ยวกับการศึกษาชีวสมมูลในประเทศไทย BA/BE Regulations in Thailand
ประกาศสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาเรื่อง การปรับปรุงขั้นตอนการขออนุมัติ Bioequivalence Study Protocol / Report พ.ศ. 2546 ประกาศสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เรื่องคำแนะนำในการจัดทำโครงร่างการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ พ.ศ. 2549 วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

23 ASEAN Harmonization “ASEAN Guidelines for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies” Final draft: 21 July 2004 (Adopted from “Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence”, EMEA, 26 July 2001) BA/BE Taskforce วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

24 ASEAN Harmonization: BA/BE Pending Issues
Selection of Reference / Comparator product ASEAN List BE study report format Mutual Recognition Agreement (MRA) วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

25 USFDA: Guidance for Industry www.fda.gov/cder/guidance
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations, 2003 Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, 2000 Bioanalytical Method Validation, 2001 วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

26 EMEA Guidance www.emea.eu.int
Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 2001 Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms, B: Transdermal Dosage Forms, Section I (Quality), 2000 Note for Guidance on Modified Release oral and Transdermal Dosage Forms; Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation), 2000 วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551

27 WHO Guidelines Canadian Guidelines
Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability Canadian Guidelines Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects วิยะดา อัครวุฒิ 25 ธันวาคม 2551