พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ

งานนำเสนอเรื่อง: "พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ"— ใบสำเนางานนำเสนอ:

1 พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ
Inherited Biochemical Disorders ปีการศึกษา 2554 10 มกราคม 2555 พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name & Facebook) 1

2 Learning Objectives: The student should be able to
1. discuss the general basis of biochemical disorder. 2. discuss the general basis of diagnosis and treatment of the biochemical disorder 3. describe biochemical basis of metabolic disorders relating to their clinical findings: - phenylketonuria & non-PKU - urea cycle disorders - organic acidemia - glycogen storage diseases - lysosomal storage diseases - lactic acidosis and mitochondrial disorders - porphyrias - hypercholesterolemia type IIa - glucose 6-phosphate dehydrogenase 2

3 INBORN ERRORS OF METABOLISM
GENETIC METABOLIC DISEASES INHERITED BIOCHEMICAL DISORDERS โรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากความผิดปกติในระดับยีน ทำให้โปรตีนที่เป็นผลิตผลจากยีนนี้สร้างได้น้อยลง หรือไม่ได้เลย หรือมีความผิดปกติไป ส่งผลให้มีความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม และมีอาการแสดงของโรคเกิดขึ้น (หน้า 255)

4 INBORN ERRORS OF METABOLISM R S M
Rare disease but collectively common Single gene defect : Mendelian disorder Autosomal recessive : mostly Autosomal dominant : porphyria X-linked : Ornithine transcarbamylase deficiency, Adrenoleukodystrophy Glucose-6 phosphate dehydrogenase deficiency Fabry’s and Hunter’s diseases (หน้า 256)

5 I E M ในระดับชีวเคมี Enzyme defects and their consequences
Defects in membrane receptors and transport systems Alteration in structure, function or quantity of non-enzyme proteins Defects resulting in unusual interactions to stimuli or chemical agents (หน้า 257)

6 Onset of IEM หากสามารถวินิจฉัยได้รวดเร็ว พร้อมกับการได้รับ
At birth or neonate ~ 37% Infancy ~ 46% Childhood ~ 12% Later life ~ 5% หากสามารถวินิจฉัยได้รวดเร็ว พร้อมกับการได้รับ การรักษา และป้องกันที่เหมาะสม ผู้ป่วยอาจสามารถดำรงชีวิตเฉกเช่นคนปกติ ป้องกันความพิการทางสมองได้ (หน้า 256)

7 การวินิจฉัยให้ได้รวดเร็วขึ้นอยู่กับ
การตรวจกรองทารกแรกคลอด คิดถึงโรค IEM ในการวินิจฉัยแยกโรค การวินิจฉัย อาการแสดง การตรวจทางห้องปฏิบัติการขั้นต้น การตรวจทางห้องปฏิบัติการจำเพาะ (หน้า 258)

8 อาการและอาการแสดงที่ชวนให้สงสัย
Sepsis-like syndrome begin shortly after birth Acutely illness following a period of normalcy Seizures, lethargy and coma, Ataxia, hypotonia, hypertonia, intractable hiccups Recurrent of vomiting Nutrient or substance intolerance Apnea or respiratory distress or hyperpnea Frequently sepsis, particularly with E. coli Temperature instability Unusual or abnormal odor Jaundice Developmental delay Dysmorphic features, organomegaly สรุป หากทารกหรือเด็กมีอาการผิดไปจากปกติ ให้นึกถึง IEM Positive family history or parental consanguinity

9 Odor Metabolic disorders
Sweaty feet Glutaric acidemia, Type II Isovaleric acidemia Swimming pool Hawkinsinuria Maple syrup Maple syrup urine disease Cabbage Methionine malabsorption Tomcat urine b-methylcrotonylglycinuria Hop-like Oasthouse urine disease Mousy, musty Phenylketonuria Rotting fish Trimethylaminuria Rancid, fishy or cabbage Tyrosinemia

10 ผลตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการทีอาจพบผิดปกติ
1. Alkalosis or acidosis 2. Hyperammonemia 3. Hypoglycemia 4. Ketosis or ketonuria 5. High lactate or pyruvate in blood or CSF 6. Anemia 7. Recurrent or persistant leucopenia 8. Thrombocytopenia

11 การวินิจฉัยจำเพาะ ระดับเซลล์ และเนื้อเยื่อ : ดูลักษณะ และพยาธิสภาพ
ระดับชีวเคมี : วิเคราะห์หาระดับสารปกติ หรือ ผิดปกติ เอนไซม์ หรือโปรตีน จากเซลล์ เนื้อเยื่อ เลือด ปัสสาวะ amniotic cells/fluid ระดับยีน : ดูความผิดปกติในระดับ gene และ genome (หน้า 258)

12 การรักษา การรักษาแบบประคับประคอง (Supportive treatments)
จำกัดสารที่อาจส่งผล (Substrate restriction) เสริมสารที่พร่อง (Metabolite supplementation) ป้องกันไม่ให้เกิดภาวะขาดพลังงาน (Catabolism prevention) เสริมเอนไซม์ที่บกพร่อง (Enzyme replacement) เหนี่ยวนำให้สร้างเอนไซม์ที่พร่องให้สูงขึ้น (Enzyme induction) ยับยั้งวิถีที่ทำให้เกิดสารที่ส่งผล (Metabolic inhibition) กำจัดสารที่เป็นพิษ (Removal of toxic metabolites) เปลี่ยนถ่ายอวัยวะ (Organ replacement) พันธุกรรมบำบัด (Gene replacement) (หน้า 259)

13 Enzyme defects and their consequences

14 I1 I2 Y X A B M1 M2 Biochemical Pathway + - + - Substrate Product
Feedback inhibition Feedback control breakdown Product deficiency I1 I2 Substrate Product Product Precursor and/or intermediate accumulation X Y + - Alternate pathway utilization M1 A B + - M2 (หน้า 257)

15 พยาธิสรีรภาพ ความผิดปกติ ความผิดปกติ การคั่งของโมเลกุลขนาดเล็ก
ย่อยสลายไม่ดี การคั่งของโมเลกุลขนาดเล็ก การคั่งของโมเลกุลเชิงซ้อนขนาดใหญ่ รั่วออกจากเซลล์ สะสมอยู่ภายในเซลล์ ของเหลวนอกเซลล์ เกิดเป็นแวคูโอลภายในเซลล์ เนื้อเยื่ออื่น ๆ เลือด/ปัสสาวะ พยาธิสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อและอวัยวะ (หน้า 258)

16 ลักษณะทางคลินิก ตาสีอ่อน ผมสีจาง ผิวบาง มีผื่นตามตัว (eczema)
ลักษณะทางคลินิก ตาสีอ่อน ผมสีจาง ผิวบาง มีผื่นตามตัว (eczema) กลิ่นสาบหนู หากไม่ได้รับการรักษา จะ พิการปัญญาอ่อนได้ โรค PHENYLKETONURIA อุบัติการณ์ 1:15,000 (ไทย ~1:10,000) การถ่ายทอดทางพันธุกรรม AR ตำแหน่งบนโครโมโซม 12q22-q24.1 (หน้า 262)

17 โรค Classic phenylketonuria
75% CH2 C COO- H NH3+ Phenylalanine CH2 C COO- H NH3+ HO Tyrosine Phenylalanine Hydroxylase Cofactor: BH4 รบกวนการขนส่ง กรดอะมิโนต่าง ๆ เข้าสู่สมอง Protein 25% Melanin Thyroxine Norepinephrin Epinephrin CH2 C COO- O Phenylpyruvate Mousy (musty) odor CH2 C O- O Phenylacetate CH2 C COO- OH Phenyllactate โรค Classic phenylketonuria (หน้า 263)

18 PKU การวินิจฉัย การรักษา O H3N-CH-C-NH-CH-C-O-CH3 CH2 COOH
ตรวจหา phenylketone ในปัสสาวะ และมีกลิ่นสาบหนู ตรวจพบได้เมื่ออายุทารกมากกว่า 5 วัน แต่ควรจะ ตรวจภายในอายุ 2-3 เดือน ตรวจหา phenylalanine ในเลือดมีค่าสูงกว่า 20 mg/dL (ปกติประมาณ mg/dL) ปริมาณ tyrosine มักต่ำกว่าปกติ แต่อาจปกติได้ การรักษา จำกัด phenylalanine ในอาหาร เพื่อให้ไม่เกิน 6 mg/dL ในเลือด เสริม tyrosine H3N-CH-C-NH-CH-C-O-CH3 O CH2 COOH ไม่ควรทาน Aspartame Aspartyl phenylalanine methylester (หน้า )

19 การรักษา งดทานอาหารเนื้อสัตว์ ไข่ นม เนย นัท ถั่วต่าง ๆ
ทานนมแม่ได้ เพราะ มีโปรตีน และ ฟีนิลอะลานีนน้อย ผลไม้ และผักบางชนิดทานได้ แต่ต้องนำไปคำนวณปริมาณของ ฟีนิลอะลานีนด้วย สำหรับแอบเปิ้ล และน้ำแอปเปิ้ลทานได้ ตามสบาย เพราะมีฟีนิลอะลานีนต่ำ อย่างไรก็ตามต้องระวัง ให้ร่างกายได้รับสารอาหารที่จำเป็น และ พลังงานเพียงพอ มิฉะนั้นจะมีการสลายโปรตีนของร่างกาย ทำให้ พีนิลอะลานีนถูกปลดปล่อยออกมามากกว่าปกติได้ (หน้า 264)

20 1 2 PAH 4 3 BH4 GTP Quinonoid-BH2 4a-hydroxy BH4 N HN O H2N H HO OH
4-O7P3O GTP H2N N HN O H HO CH-CH-CH3 OH BH4 1 GTP cyclohydrolase 2 6-pyruvoyl BH4 synthase NADH + H+ 4 NAD+ Dihydropteridine reductase Tyr Phe + O2 PAH H2N N O HO CH-CH-CH3 OH H Quinonoid-BH2 H2N N O H HO CH-CH-CH3 OH 4a-hydroxy BH4 3 H2O Pterin-4–carbinolamine reductase (หน้า 265)

21 การวินิจฉัย การรักษา ความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของสาร BH4 : Non-PKU
อาการคล้าย classical PKU ตรวจพบ phenylalanine ในเลือดมีค่าสูงประมาณ 6-10 mg/dL แต่ จะพบว่าระดับของ L-dopa และ 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP) จะลดลง เพราะ BH4 ก็เป็นโคเอนไซม์ของเอนไซม์ tyrosine hydroxylase ที่ใช้สร้าง L-dopa จากไทโรซีน และ tryptophan hydroxylase ที่สร้าง 5-HTP จากทริปโทแฟน การรักษา เหมือนโรค PKU แต่เสริม BH4 L-dopa และ 5-HTP (หน้า 265)

22 S-adenosyl homocysteine O2
Tyrosine HO CH2 C COO- H NH3+ Epinephrine HO CH CH2 NH CH3 OH Tetrahydrobiopterin S-adenosyl homocysteine O2 Tyrosine hydroxylase Phenylethanolamine N-methyltransferase Dihydrobiopterin S-adenosyl methionine H2O DOPA HO CH2 C COO- H NH3+ Norepinephrine HO CH CH2 NH2 OH H2O DOPA decarboxylase O2 Dopamine -hydroxylase CO2 Dopamine HO CH2 CH2 NH2

23 Maternal phenylketonuria syndrome
หญิงที่เป็น PKU ในวัยเจริญพันธุ์ ควร ปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ ต้องอยู่ภายใต้การควบคุมรักษา ก่อนและคลอดระยะเวลาตั้งครรภ์ มิฉะนั้น ทารกในครรภ์ (ไม่ว่าจะเป็น PKU หรือไม่ก็ตาม) จะพัฒนาการผิดปกติ เป็น embryopathology :- congenital malformation with microcephaly :- mental retardation :- intrauterine growth retardation :- congenital heart disease. Maternal phenylketonuria syndrome

24 Tyrosinemia Type I Tyrosinemia Type I อุบัติการณ์ 1:120,000 หรือ
CH2 C COOH H NH2 HO Tyrosine อุบัติการณ์ 1:120,000 หรือ ถ้ารอดจะเรื้อรัง มีโอกาสเป็นมะเร็งตับสูง อัตรารอด ทารกส่วนใหญ่จะเสียชีวิต Tyrosinemia Type I การถ่ายทอดทางพันธุกรรม AR ตำแหน่งบนโครโมโซม 15q23-q25 (หน้า 265)

25 (Hepatorenal tyrosinemia)
ลักษณะทางคลินิก ซึม ไม่ค่อยตอบสนอง มีไข้ ความดันสูง อาเจียร ตับโต อาการโรคตับ : hypoglycemia jaundice coagulopathy กลิ่นปัสสาวะ : boiled cabbage odor fishy odor rancid odor Tyrosinemia type I (Hepatorenal tyrosinemia) (หน้า 10)

26 - Inhibition of heme synthesis Homogentisic acid Succinylacetone
P-OH phenylpyruvic acid CH2 C COOH O HO CH2 C COOH H NH2 HO Tyrosine O2 CO2 - P-OH-phenylpyruvate dioxygenase CH2 COOH HO OH Homogentisic acid Inhibition of heme synthesis Succinylacetone O2 Maleylacetoacetic acid Succinyl acetoacetic acid Fumarylacetoacetic acid Fumarylacetoacetate hydrolase Fumaric acid + acetoacetic acid (หน้า 266)

27 Tyrosinemia Type 1 pH ของเลือดเป็นกลาง
MAA และ FAA มีความเป็นพิษต่อเซลล์สูง ทำให้ ตับ ไต และระบบประสาททำงานผิดปกติ MAA และ FAA ยังรบกวนการสลาย methionine ทำให้สะสม และถูกเปลี่ยนเป็น a-keto derivative ที่มีกลิ่นเหมือนกะหล่ำปลีต้ม มีอาการคล้ายโรค porphyria เพราะ succinylacetone จะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ porphobilinogen synthase ที่ใช้ในการสร้าง heme (หน้า 266)

28 d-Aminolevulinic acid (d-ALA)
Succinyl CoA + Glycine d-ALA synthase d-Aminolevulinic acid (d-ALA) Porphobilinogen synthase Porphobilinogen Porphobilinogen deaminase Hydroxymethylbilane Uroporphyrinogen III cosynthase Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen III decarboxylase Coproporphyrinogen III Coproporphyrinogen oxidase Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase Protoporphyrin IX Fe2+ Ferrochelatase Heme

29 การรักษา : แบบประคับประคอง
การวินิจฉัย วิเคราะห์หาระดับ fumarylacetoacetate hydrolase ในเลือด / amniotic fluid cells วิเคราะห์หาระดับของไทโรซีน และเมตาบอไลท์ของ ไทโรซีนในปัสสาวะ ในบางรายอาจต้องส่งตรวจ succinylacetone, d-aminolevulinic acid หา succinylacetone ใน amniotic fluid การรักษา : แบบประคับประคอง จำกัดอาหารที่มี phenylalanine และ tyrosine Liver transplantation (หน้า 12)

30 กลุ่มโรค Urea cycle defects
ผู้ป่วยมาด้วยอาการ ซึม ไม่อยากอาหาร อาเจียน ชัก หมดสติ ภาวะ respiratory alkalosis โดยหาสาเหตุไม่ได้ หรือ Glutamine สูง พบ pH ของเลือดเป็น กลาง หรือ ด่าง ให้ตรวจหาระดับแอมโมเนียในเลือด หาก hyperammonemia ( เท่าของปกติ) กลุ่มโรค Urea cycle defects (หน้า 267)

31 วัฏจักรยูเรีย + ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi NAGS CPS I OCT
Amino acids : glutamate glutamine glycine วัฏจักรยูเรีย Arginine ไมโตคอนเดรีย + Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi (หน้า 267)

32 ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi SEVERE HYPERAMMONAEMIA NAGS CPS I
Amino acids : glutamate glutamine glycine SEVERE HYPERAMMONAEMIA ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi (หน้า 268)

33 ไซโทซอล OROTIC ACIDURIA ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi
Amino acids : glutamate glutamine glycine Very high HYPERAMMONAEMIA ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Glutamine + HCO3- Citrulline Carbamoyl phosphate AGS synthetase ACT Argininosuccinic acid ไซโทซอล Aspartic acid Pyrimidine pathway ATP AMP + PPi OROTIC ACIDURIA (หน้า 269)

34 citrullinemia ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi NAGS CPS I Arginase OCT
Amino acids : glutamate glutamine glycine citrullinemia ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi

35 Argininosuccinic acidemia
Amino acids : glutamate glutamine glycine Argininosuccinic acidemia ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi

36 argininemia ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi NAGS CPS I Arginase OCT
Amino acids : glutamate glutamine glycine argininemia ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi

37 Urea cycle defects อุบัติการณ์ 1:100,000 การถ่ายทอดทางพันธุกรรม
อุบัติการณ์ 1:100,000 การถ่ายทอดทางพันธุกรรม Mostly : AR OCT deficiency : X-linked การวินิจฉัย : แอมโมเนียที่สูงขึ้นมีผลต่อ respiratory center ทำให้หายใจแรงและถี่ขึ้น ภาวะ hyperammonemia จึงเกิด respiratory alkalosis ตามมาได้ กรดอะมิโนที่สัมพันธ์กับความผิดปกติ หรือ Gln สูง Orotic aciduria ใน OCT deficiency ไม่พบ ketosis, metabolic acidosis BUN ลดลง (หน้า 269)

38 เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป
Urea cycle disorders การรักษา จำกัดอาหารจำพวก โปรตีน เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป (หน้า 270)

39 ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea Urea H2O Pi เสริม NAGS CPS I Arginase OCT
Amino acids : glutamate glutamine glycine HYPERAMMONAEMIA ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid ACT เสริม Citrulline Citrulline AGS synthetase OROTIC ACIDURIA Argininosuccinic acid Aspartic acid Aspartic acid ATP AMP + PPi (หน้า 270)

40 เสริม ขับทิ้ง ขับทิ้ง ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi NAGS CPS I
Amino acids : glutamine glycine ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I เสริม Arginine Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline ขับทิ้ง Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Argininosuccinic acid ขับทิ้ง Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi (หน้า 270)

41 + ไซโทซอล เสริม ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi NAGS ?? CPS I Arginase OCT
Arginine เสริม + Amino acids : glutamine glycine ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate NH4+ + HCO3- NAGS ?? 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi (หน้า 270)

42 จำกัดอาหารจำพวกโปรตีน เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน
Urea cycle disorders การรักษา จำกัดอาหารจำพวกโปรตีน เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป จับกับ glycine กลาย เป็น hippurate ให้ sodium benzoate หรือ phenylacetate จับกับ glutamine กลาย เป็น phenylacetylglutamine ขับออกทางปัสสาวะ (หน้า 270)

43 วัฏจักรยูเรีย ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea H2O Pi NAGS CPS I Arginase OCT
Amino acids : glutamine glycine ไมโตคอนเดรีย Acetyl Co A + glutamate ขับทิ้งในรูป ฟีนิลอะเซทิลกลูทามีน หรือ เบโซอิลไกลซีน (ฮิพพิวเรต) NH4+ + HCO3 NAGS 2 ATP Urea H2O CPS I Mg2+ + NAG 2 ADP + Pi Ornithine Arginase Carbamoyl phosphate Arginine OCT Pi AGS lyase Fumaric acid Citrulline AGS synthetase Argininosuccinic acid Aspartic acid ไซโทซอล ATP AMP + PPi (หน้า 270)

44 Urea cycle disorders การรักษา จำกัดอาหารจำพวกโปรตีน
เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป ให้ sodium benzoate จับกับ glycine กลาย เป็น hippurate หรือ phenylacetate จับกับ glutamine กลาย เป็น phenylacetylglutamine ขับออกทางปัสสาวะ การฟอกเลือด ทำให้สภาวะภายในลำไส้เป็นกรดมากขึ้นเพื่อขับแอมโมเนีย ออกในรูปแอมโมเนียมไอออน (หน้า 269)

45 ผู้ป่วยมาด้วยอาการ ซึม ไม่อยากอาหาร อาเจียน ชัก หมดสติ
hyperammonemia สูงมาก pH ในเลือดเป็นกลางหรือ เบส hyperammonemia pH ในเลือดเป็น กรด กลุ่มโรค Urea cycle defects Organic acidaemia Yes No Odor ? MSUD Isovaleric acidaemia MMA PPA

46 Methylmalonic acidemia Abnormal biotin metabolism
Organic acidemia Propionic acidemia Methylmalonic acidemia Abnormal biotin metabolism

47 conjugated กับ Carnitine ขนส่งออกนอกไมโตคอนเดรีย และขับออกทางปัสสาวะ
Isoleucine Threonine Valine Cholesterol Methionine Odd chain fatty acids O=C- SCoA CH2 CH3 PropionylCoA O=C- SCoA HC- CH3 COOH (D)-methylmalonylCoA O=C- SCoA HC3- CH COOH (L)-methylmalonylCoA Propionyl CoA Carboxylase Biotin, HCO3-, ATP Racemase Methylmalonyl CoA B 12 mutase Propionate Methylmalonate SuccinylCoA O=C- SCoA CH2 COO - conjugated กับ Carnitine ขนส่งออกนอกไมโตคอนเดรีย และขับออกทางปัสสาวะ Kreb’s Cycle (หน้า 271)

48 Methylmalonic acidaemia
Isoleucine Threonine Valine Cholesterol Methionine Odd chain fatty acids O=C- SCoA CH2 PropionylCoA O=C- SCoA HC- CH3 COOH (D)-methylmalonylCoA O=C- SCoA HC3- CH COOH (L)-methylmalonylCoA Propionyl CoA Carboxylase Biotin, HCO3-, ATP Racemase Methylmalonyl CoA B 12 mutase Propionate Methylmalonate Methylmalonate SuccinylCoA O=C- SCoA CH2 COO - Kreb’s Cycle Methylmalonic acidaemia

49 Propionate Propionic acidaemia Propionate Methylmalonate Kreb’s Cycle
Isoleucine Threonine Valine Cholesterol Methionine Odd chain fatty acids O=C- SCoA CH2 PropionylCoA O=C- SCoA HC- CH3 COOH (D)-methylmalonylCoA O=C- SCoA HC3- CH COOH (L)-methylmalonylCoA Propionyl CoA Carboxylase Biotin, HCO3-, ATP Racemase Methylmalonyl CoA B 12 mutase Propionate Propionate Methylmalonate SuccinylCoA O=C- SCoA CH2 COO - Kreb’s Cycle Propionic acidaemia

50 ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ NAGS
Hyperammonemia Carbamoyl phosphate NH3+ HCO3- ATP ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ NAGS + N-Acetyl Glutamate Hyperglycinemia Propionyl CoA & Methylmalonyl Glycine CO2 +NH3 Glutamate AcetylCoA CoA ลดลง SuccinylCoA + Malate Oxaloacetate Pyruvate Lactate Malate Gluconeogenesis Hypoglycaemia (หน้า )

51 Propionic acid/Methylmalonic acid มีผล
PPA และ MMA สูงขึ้นจับกับ carnitine เพื่อขับทิ้ง ทำให้ carnitine ลดลง เมื่อร่วมกับ CoA ที่ลดลง จะทำให้ การสลาย กรดไขมันลดลง ENERGY DEFICIENCY propionyl CoA เพิ่มขึ้น ร่วมกับการสลายกรดไขมันที่ลดลง ทำให้กรดไขมันสูงขึ้นโดยเฉพาะ กรดไขมันเลขคี่ กดการพัฒนาของเซลล์ต้นตอ (stem cells) ในไขกระดูก PANCYTOPENIA (หน้า )

52 การวินิจฉัย Hyperammonemia Acidemia / lactic acidemia
Hyperglycinemia (ที่ไม่มี porphyria)*** Hypoglycemia / energy deficiency Increased odd chain fatty acid Pancytopenia การวินิจฉัยแยกออกจากภาวะพร่อง โดยจะพบว่า การพร่อง จะทำให้เอนไซม์ อื่น ๆ จะลดลง ด้วย = multiple deficiency และ จะมีกลิ่น tom cat odor ของสาร acid ไบโอทิน ไบโอทิน carboxylase carboxylase methylcrotonic (หน้า 274)

53 การรักษา ให้สารละลายกลูโคส เพื่อรักษาระดับพลังงานในร่างกาย
ป้องกันไม่ให้มีการสลายโปรตีน ให้สารละลายไบคาร์บอเนต เพื่อปรับ pH ในเลือด ให้ carnitine เสริม เพื่อกำจัด organic acids ออก ทางปัสสาวะ และ เสริมเมแทบอลิซึมของกรดไขมัน ระวังการได้รับ ไอโซลิวซีน แวลีน เมไทโอนีน ทรีโอนีน ให้ biotin สำหรับ multiple carboxylase deficiency (หน้า 274)

54 ตรวจพบ น้ำตาลในเลือดต่ำ Glycogen Storage Diseases
ถ้าผู้ป่วยมีตับโต แต่ไม่เหลือง หน้าที่ตับปกติ ตรวจพบ น้ำตาลในเลือดต่ำ ควรคำนึงถึง Glycogen Storage Diseases

55 Lysosomal degradation nPi
acid maltase Lysosomal degradation nPi n Limited dextrin Glycogen Branching enzymes Glycogen synthase + glycogenin n UDP Phosphorylase Phosphorylase kinase activate (VIII) (IV) (V, VI) nUDP-glucoses nUTP nPPi Debranching enzyme nG-1-P Phosphoglucomutase (II) (III) nGlucose Hexokinase/ Glucokinase nPyruvate GLYCOLYSIS ATP ADP nG-6-P nGlucose + nPi G-6-phosphatase (only in liver and kidney) (I) Phosphofructokinase-I (VII) Lactate, alanine (หน้า 274)

56  เมื่อร่างกายต้องการพลังงาน Von Gierke’s Disease + TG Glycogen
AMP GMP Glycogen IMP Uric acid Glucose-6-P ATP ADP HYPOGLYCEMIA + glucose-6 phosphatase deficiency  PRPP R5P Glucose Triose-P Pyruvate a-ketoglutarate KREB’S CYCLE HYPERLIPIDEMIA HYPERURICEMIA Acetyl-CoA Fatty acid Glycerol-P TG Cholesterol LACTIC ACIDOSIS Lactic acid PYRUVATE b-0xidation Adipose Tissue Alanine Muscle limited HYPER ALANINEMIA NON KETOSIS (หน้า 276)

57 การวินิจฉัย Von Gierke’s Disease (glycogenosis I)
ตับโต non-ketotic hypoglycemia lactic acidosis, dyslipidemia Von Gierke’s Disease (glycogenosis I) การวินิจฉัย ระดับเอนไซม์ Glucose-6-phosphatase ในเนื้อเยื่อตับ ทำ Glucagon test lactic acidosis (หน้า 277)

58 Glucagon Glycogen glucose-6 phosphatase deficiency Glucose-6-P
ATP ADP Triose-P Pyruvate a-ketoglutarate KREB’S CYCLE limited PYRUVATE Lactic acid LACTIC ACIDOSIS : accumulation (หน้า 277)

59 การวินิจฉัย Von Gierke’s Disease (glycogenosis I)
ตับโต non-ketotic hypoglycemia lactic acidosis, dyslipidemia Von Gierke’s Disease (glycogenosis I) การวินิจฉัย ระดับเอนไซม์ Glucose-6-phosphatase ในเนื้อเยื่อตับ ทำ Glucagon test lactic acidosis ทำ Glucose loading test lactic acidosis (หน้า 277)

60 Glucose Insulin Glycogen glucose-6 phosphatase deficiency Glucose-6-P
Lactic acid LACTIC ACIDOSIS glucose-6 phosphatase deficiency Glycogen Glucose-6-P Glucose ATP ADP Triose-P Pyruvate a-ketoglutarate KREB’S CYCLE PYRUVATE (หน้า 277)

61 การวินิจฉัย การรักษา Von Gierke’s Disease (glycogenosis I)
ตับโต non-ketotic hypoglycemia lactic acidosis, dyslipidemia Von Gierke’s Disease (glycogenosis I) การวินิจฉัย ระดับเอนไซม์ Glucose-6-phosphatase ในเนื้อเยื่อตับ ทำ Glucagon test lactic acidosis ทำ Glucose loading test lactic acidosis การรักษา ต้องรักษาระดับกลูโคสให้คงที่ รับทานอาหารที่มีกลูโคส หรือ โพลีเมอร์ของกลูโคสบ่อย ๆ ไม่ควรให้กาแลคโทส หรือฟรุคโทส เพราะจะเปลี่ยนเป็น G 6-P ในตับเพิ่มขึ้น กลายเป็น lactic acid เพิ่มขึ้น (หน้า 274)

62 Glycogenoses (III, VI, VIII)
อาจพบ hypoglycemia และ ketosis ไม่พบ lactic acidosis และ hyperuricemia (หน้า 277)

63 GSD III, VI. VIII nPi Glycogen n UDP glycogenin nUDP-glucoses
Phosphorylase kinase n UDP (VIII) activate Phosphorylase Glycogen synthase (IV) + (VI) Branching enzymes glycogenin nUDP-glucoses n Limited dextrin nPPi nG-1-P Debranching enzyme nUTP Phosphoglucomutase (III) nGlucose Hexokinase/ Glucokinase nPyruvate GLYCOLYSIS ATP ADP nG-6-P HYPOGLYCEMIA nGlucose + nPi G-6-phosphatase (only in liver and kidney) Phosphofructokinase-I Less pyruvate  less lactate Lactate, alanine IEM-62 (หน้า 277)

64 Glycogenoses (III, VI, VIII)
อาจพบ hypoglycemia และ ketosis ไม่พบ lactic acidosis และ hyperuricemia กล้ามเนื้อเป็นตะคริวง่าย ไม่สามารถออกกำลังกายได้นาน ไม่มีภาวะน้ำตาลต่ำ หรือ ตับโต ไม่มี hyperuricemia Glycogenoses : muscle type Type V (McArdle), VII (Tarui) (หน้า 277)

65 GSD V, VII Muscle type nPi Glycogen n UDP glycogenin nUDP-glucoses
Phosphorylase kinase n UDP activate Muscle phosphorylase Glycogen synthase (IV) + (V) Branching enzymes glycogenin nUDP-glucoses n Limited dextrin nPPi nG-1-P Debranching enzyme nUTP Phosphoglucomutase nGlucose Hexokinase/ Glucokinase nPyruvate GLYCOLYSIS ATP ADP nG-6-P Lack of muscle energy Less pyruvate  less lactate Phosphofructokinase-I (VII) Lactate, alanine (หน้า 277)

66 Lactic acidemia Non-ketotic hypoglycemia
Pyruvate oxidation metabolism defects: PC, PDH Lactic acidemia Mitochondrial Disorders Non-ketotic hypoglycemia Fatty acid oxidation defects Hyperinsulinemia (หน้า 279)

67 Lactic acidosis (> 4-5 mM)
- ส่วนใหญ่ จะเกิดในระดับทุติยภูมิ จากภาวะ หรือความผิดปกติที่ทำให้ การหายใจในระดับเซลล์บกพร่อง หรือออกซิเจนมาหล่อเลี้ยงไม่ทัน หรือไม่เพียงพอ หรือ ในโรคทางพันธุกรรมบางโรคที่ส่งผลให้ไพรูเวตสูงตามมา Inborn errors of metabolism ของกระบวนการออกซิเดชั่นของไพรูเวต โดยตรง คือ ที่ pyruvate dehydrogenase complex (PDH) pyruvate carboxylase (PC) mitochondrial disease (หน้า 279)

68 ปฏิกิริยา lactate dehydrogenase
Pyruvate + NADH + H Lactate + NAD+ เมื่อ pyruvate สูงขึ้น lactate จะสูงขึ้น L/P ratio = k x H+ x [NADH]/[NAD+] L/P ratio ขึ้นอยู่กับ [NADH]/[NAD+] ratio ในไซโทซอล ดังนั้น L/P ratio จะปกติ ถ้า [NADH]/[NAD+] ratio ในไซโทซอลปกติ หมายความว่า ทั้ง P และ L จะเพิ่มขึ้นเป็นอัตราส่วนพอ ๆ กัน แต่ ถ้ามีสภาวะที่ทำให้ [NADH] สูง หรือคั่งในไซโทซอล [NADH]/[NAD+] ratio ก็จะสูงขึ้น ปฏิกิริยาจึงเร่งไปในทางสร้าง Lactate มากขึ้นกว่า P จะทำให้ L/P ratio ก็จะสูงขึ้น (หน้า 279)

69 กระบวนการขนส่ง NADH จากไซโทซอลเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย

70 Pyruvate dehydrogenase
Pyruvate จะเข้าสู่ TCA cycle ต้องเปลี่ยนเป็น acetyl CoA ก่อน โดยเอนไซม์ pyruvate dehydrogenase (PDH) complex E1-subunit: x-chromosome หน่วยย่อย 2 หน่วยนี้เหมือนกับใน -ketoglutarate dehydrogenase และ branched chain keto acid dehydrogenase ต่างกันตรง E1 เท่านั้น

71 Pyruvate dehydrogenase Pyruvate dehydrogenase
การควบคุม PDH การทำงานของเอนไซม์ PDH complex ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ PDH kinase และ PDH phosphatase ATP ADP Pyruvate Dehydrogenase complex P Pyruvate Dehydrogenase complex Pyruvate dehydrogenase kinase H2O Pi Pyruvate dehydrogenase phosphatase ACTIVE INACTIVE

72 Pyruvate dehydrogenase deficiency
เกิดได้จากองค์ประกอบใดองค์ประกอบหนึ่งบกพร่อง จึงมีการถ่ายทอดทั้งแบบยีนด้อย และ x-linked ความบกพร่องทำให้เกิด lactic acidosis, hyperalaninemia. Lactate/pyruvate ratio is normal (10-25). เพราะ วัฏจักรเครบส์ ETC และ PC ยังปกติ ทำให้การขนส่ง NADH จากไซโทซอลเข้าสู่ไมโทคอนเดรียผ่าน วิถี malate-aspartate shuttle ยังปกติ ทำให้ NADH/NAD+ ratio ไซโทซอลปกติ (หน้า 280)

73 Pyruvate carboxylase deficiency
Pyruvate carboxylase catalyzes the carboxylation of pyruvate to oxaloaxetate and contains biotin as a coenzymes. Pyruvate carboxylase involves in gluconeogenesis and is the main regulating step. The deficiency leads to lactic acidosis, hyperalaninemia. Lactate/pyruvate ratio is Normal (< 25) or increased upto more than 35. The deficiency also leads to citrullinemia and hyperammonemia. (หน้า 280)

74 ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Urea cycle Pyruvate carboxylase Glutamate Urea
Carbamoyl-P NH3 Ornithine Citrulline Citrulline Urea cycle Aspartate Aspartate Oxaloacetate Oxaloacetate NADH + H+ Fumarate NADH + H+ NAD+ NAD+ Malate Malate Alanine NAD+ NADH + H+ CO2 Pyruvate carboxylase Lactate PYRUVATE

75 cycle KREBS’ ATP ETC Glucose High glucose G6P Glycogen Low glucose PEP
OAA Citrate Acetyl CoA Pyruvate PEP G6P Glucose Glycogen Alanine Lactate Acetyl CoA Malonyl CoA Fatty acid ETC NADH,FADH2 ATP Acetyl CoA Fatty acid b-oxidation CPT Amino acids KREBS’ cycle w-oxidation Dicarboxylic acids Ketone bodies High glucose Low glucose (หน้า 282)

76 มักพบ Mitochondrial Disorders พยาธิสภาพพบได้ในหลาย ๆ อวัยวะพร้อม ๆ กัน
Leigh syndrome Myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke syndrome (MELAS) Myoclonus, epilepsy, ragged red fiber (MERRF) มักพบ Severe lactic acidosis, non-ketotic hypoglycemia hyperalaninemia, amino aciduria, organic aciduria

77 w-oxidation Alanine Pyruvate Tissue Lactate Amino acids + metabolites
Glucose HYPOGLYCEMIA Pyruvate PEP G6P Glycogen HYPERALANINEMIA Alanine LACTIC ACIDOSIS Lactate Amino acids + metabolites Tissue OAA Acetyl CoA ORGANIC ACIDEMIA Citrate ETC NADH, FADH2 ATP KREBS’ cycle Energy depletion w-oxidation Dicarboxylic acids Fatty acid CPT Ketone bodies Acetyl CoA b-oxidation Adipose tissue NON-KETOSIS (หน้า )

78 Porphyria

79 Fe2+ NH N HN H3C CH3 CH CH2 HC C OH O HO ฮีม

80 Heme Synthesis Pathway liver Succinyl CoA + Glycine
d-ALA synthase Heme Synthesis Pathway d-Aminolevulinic acid (d-ALA) Porphobilinogen synthase (ALA dehydratase) Porphobilinogen synthase deficiency porphyria Porphobilinogen (PBG) Porphobilinogen deaminase Acute intermittent porphyria Hydroxymethylbilane Uroporphyrinogen III cosynthase Congenital erythropoietic porphyria Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen III decarboxylase Porphyria cutanea tarda Coproporphyrinogen III Coproporphyrinogen oxidase Hereditary coproporphyria Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase Variegate porphyria Protoporphyrin IX Fe2+ Ferrochelatase Erythropoietic protoporphyria liver Heme (หน้า 284)

81 porphyrinogen oxidized Porphyrin
Neuropsychiatric form : Accumulation of (Liver type) ALA & PBG Cutaneous form : defect in erythroid tissues porphyrinogen oxidized Porphyrin light 400 nm oxigen free radical Skin photosensivity (หน้า 286)

82 Acute Intermittent Porphyria
ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant loci ตรง ที่ 11q23-qter เอนไซม์ porphobilinogen deaminase พร่อง PBG และ -aminolevulinic acid (ALA) คั่งในเลือด และขับออกทางปัสสาวะ ตั้งทิ้งไว้ปัสสาวะจะมีสีคล้ำจาก PBG ที่ถูกออกซิไดส์ไป หญิงจะแสดงอาการมากกว่าชาย อาการอาจปกติก่อนวัยเจริญพันธุ์และดีขึ้นบ้างหลังวัยหมดระดู ต้องแยกให้ออกจากภาวะพิษจากตะกั่ว (หน้า 286)

83 ปัสสาวะที่มี PBG ตั้งทิ้งไว้จะมีสีคล้ำจาก PBG ที่ถูกออกซิไดส์
(หน้า 286)

84 Acute intermittent porphyria
Succinyl CoA + Glycine d-ALA synthase d-Aminolevulinic acid (d-ALA) Porphobilinogen synthase Inhibit by lead Porphobilinogen Porphobilinogen deaminase Acute intermittent porphyria Hydroxymethylbilane Uroporphyrinogen III cosynthase Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen III decarboxylase Coproporphyrinogen III Inhibit by lead Coproporphyrinogen oxidase Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase Protoporphyrin IX Fe2+ Inhibit by lead Ferrochelatase Heme (หน้า 285)

85 Acute Intermittent Porphyria
อาการอาจรุนแรงได้หากได้รับสาร หรือยาที่ ทำให้มี การใช้ cytochrome P450 ทำให้เกิด breakdown ของฮีมทำให้ขาด heme ต้องการฮีมมากขึ้น เช่น ยากลุ่ม Sulfa ยาคุม (Oral contraceptive), Clonidine, ยาลดความดัน ยาออกฤทธิ์ต่อระบบประสาท เช่น barbiturates, carbamazepine, diphenylhydantoin, meprobamate การรักษา ให้ heme!!!! (หน้า 286)

86 Metabolic acidosis with increased anion gap
Normal lactate Increased lactate Abnormal organic acids Abnormal organic acids Normal ORGANIC ACIDEMIA Dicarboxylic aciduria Urinary acyl carnitines FATTY ACID OXIDATION DEFECTS METHYMALONIC ACIDEMIA; PROPIONIC ACIDEMIA; MULTIPLE CARBOXYLASE DEFICIENCY; OTHER ORGANIC ACIDEMIAS Increased pyruvate normal L/P ratio Normal or decreased pyruvate increased L/P ratio MITOCHONDRIA DYSFUNCTION; PC DEFICIENCY TYPE B Hypoglycemia ± ketosis Nomoglycemia GSD TYPE I; F-1,6-BPase DEFICIENCY; PEPCK DEFICIENCY PDH DEFICIENCY; PC DEFICIENCY TYPE A 86

87 NEONATAL HYPERAMMONEMIA
Acidosis No acidosis Abnormal organic acids ORGANIC ACIDEMIA PLASMA AMINO ACIDS UREA CYCLE DEFECTS Citrulline moderately increased, Argininosuccinate present Citrulline markedly increased, no Argininosuccinate Absent Citrulline Low High Urine orotic acid ARGININOSUCCINIC ACIDURIA CITRULLINEMIA CPS DEFICIENCY OTC DEFICIENCY 87

88

89 Lysosomal Storage Diseases

90 การคั่งของโมเลกุลเชิงซ้อนขนาดใหญ่
ความผิดปกติ ย่อยสลายไม่ดี Defects in lysosomal hydrolytic enzymes การคั่งของโมเลกุลเชิงซ้อนขนาดใหญ่ Accumulation of substances in various tissues, including liver, spleen, bone, skin, and nervous system สะสมอยู่ภายในเซลล์ เกิดเป็นแวคูโอลภายในเซลล์ Pathology and abnormal function Depend on type of macromolecules and organs พยาธิสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อและอวัยวะ Sphingolipidoses Mucolipidoses Mucopolysaccharidoses Glycoproteinoses (หน้า 277)

91 เกิดจากความบกพร่องของเอนไซม์
GM2 gangliosidoses : Sphingolipidoses เกิดจากความบกพร่องของเอนไซม์ Hexosaminidase : 3 polypeptides a-subunit Tay-Sachs b-subunit  Sandhoff activator (หน้า 278)

92 วินิจฉัย พร่องเอนไซม์ hexosaminidase A
cytosol ของ neuronal cells, ganglion cells, retina มี vacuoles ที่เต็มไปด้วย GM2 gangliosides อาการทางระบบประสาท วินิจฉัย Cherry red-spot ที่ center of the macula of the fundus ทำ brain biopsy ย้อมติดสี Sudan black หรือ Oil red O ระดับเอนไซม์ใน WBC / fibroblasts (หน้า 278)

93 บกพร่องที่ Glucocerebrosidase (-glucosidase)
Gaucher’s Disease บกพร่องที่ Glucocerebrosidase (-glucosidase) Glucocerebrosidase ย่อย กลูโคส ออกจากโมเลกุลของ glucocerobroside ที่ได้จากการสลาย ganglioside ของสมอง หรือจาก lipid จากเยื่อหุ้มเซลล์ที่ถูกทำลายที่ RE cells (หน้า 278)

94 Gaucher’s Disease เซลล์โดยเฉพาะ phagocytic cells จะมี cytoplasm เสียรูปร่างไป เป็น fibrillary type เรียกว่า Gaucher’s cells ตับม้ามโต มีพยาธิสภาพที่กระดูก อาจมีอาการ mental retardation วินิจฉัย ไขกระดูกมี foam cells ย้อมติดสี Oil Red O และ Periodic acid schiff หาระดับเอนไซม์ใน WBC หรือ fibroblasts (หน้า 278)

95 ตรวจพบ น้ำตาลในเลือดปกติ
ถ้าผู้ป่วยมีตับโต ตรวจพบ น้ำตาลในเลือดปกติ รูปร่าง ผิดปกติ??? ตาห่าง จมูกชมพู่ ปากห้อย MUCOPOLYSACCHARIDOSES (หน้า 278)

96 Mucopolysaccharidoses
กลุ่มโรคที่มีการพร่องเอนไซม์ต่าง ๆ ใน ไลโซโซมที่ทำหน้าที่ย่อยสลายสาร mucopoly- saccharide หรือ glycosaminoglycan (GAG) ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโครงสร้างของกระดูกอ่อน ผู้ป่วยโรคในกลุ่มนี้จึงมักมีโครงกระดูกผิดปกติไป อุบัติการณ์โดยเฉลี่ย 1: 100,000-1:300,000 Hurler’s syndrome: a-L-iduronidase AR Hunter’s syndrome: iduronate sulfatase X-linked Morquio syndrome: galactose-6 sulfatase AR (หน้า 279)

97 Hunter’s syndrome Hurler’s syndrome GAGs and lysosomal enzymes
Morquio syndrome (หน้า 279)

98 วินิจฉัย อาการ: Multisystem involvement
- hepatosplenomegaly - dysosteosis multiplex congenita - dysmorphic or abnormal face - hearing and vision problem - cardiovascular complications - mental retardation วินิจฉัย วิเคราะห์ GAGS pattern ในปัสสาวะ/amniotic fluids หาระดับเอนไซม์ใน WBC หรือ fibroblasts, amniocytes, chorionic villi (หน้า 279)

99 Defects in membrane receptors and transport systems

100 Familial Hypercholesterolemia (FH) (Hyperlipoproteinemia type IIa)
ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ความบกพร่องของโปรตีนหน่วยรับของ LDL (Low density lipoprotein receptor) Cholesterol เข้าสู่เซลล์ลดลง สังเคราะห์ cholesterol เพิ่มขึ้น ลดการเปลี่ยน free cholesterol ไปเป็น cholesterol ester HYPERCHOLESTEROLEMIA (หน้า 287)

101 การขนส่ง LDL เข้าเซลล์ตับ และการควบคุมการสร้างโคเลสเตอรอลและหน่วยรับ LDL
Synthesis of cholesterol HMG CoA reductase Free ACAT Cholesterol ester storage Excess Synthesis of LDL receptor Lyso some Coated Coated pit vesicle Amino acids Recycling of cell membrane ApoB 100 LDL Liver cells + LDL binding internalization Lysosomal hydrolysis Regulatory actions (หน้า 288)

102 LDL receptor gene on chromosome 19
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 5’ 3’ signal sequence LDL binding domain region of homology with epidermal growth factor receptor precursor-required for dissociation of receptor from LDL in endosome region of O-linked sugars membrane spanning cytoplasmic site decreased transcription reduced LDL binding Trapped in ER No effect poor internalization Poor retention of receptor in Class I Class II Class III Class IV Class V deletion insertion missense mutation nonsense mutation (หน้า 288)

103 I III,IV II V + Liver cells
Synthesis of cholesterol HMG CoA reductase Free ACAT Cholesterol ester storage Excess Synthesis of LDL receptor Lyso some Coated Coated pit vesicle Amino acids Recycling of cell membrane ApoB 100 LDL Liver cells + III,IV I II V ความผิดปกติทำให้ระดับ free cholesterol ลดลง ขาดตัวยับยั้ง HMG CoA reductase ขาดตัวกระตุ้น ACAT แบบที่ 1: ความผิดปกติของการสร้าง receptor ลดลง แบบที่ 5 : Receptor ไม่สามารถหวำเข้าในเซลล์ แบบที่ 2 : Receptor จับกับ LDLไม่ดี ผลทำให้เกิดการสร้าง cholesterol เพิ่มขึ้นเริ่อย ๆ แบบที่ 3,4 : Receptor ไปที่เยื่อหุ้มเซลล์ลดลง

104 Familial Hypercholesterolemia (FH)
(Hyperlipoproteinemia type IIa) การวินิจฉัย มีปื้น xanthoma : cholesterol สะสมใต้ผิวหนัง ทำ standard plasma test : serum จะใส แต่ ตรวจพบ cholesterol สูง IEM-98

105 Familial Hypercholesterolemia (FH)
การรักษา ลดอาหารที่มี cholesterol ยาลดการดูดซึม bile acid กลับ เช่น cholestyramine ยาออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ HMG CoA reductase เช่น pravastatin IEM-99

106 Classifications of IEM
Alteration in structure, function or quantity of non-enzyme proteins Ehlers-Danlos syndrome Thalassemia Defects resulting in unusual interactions to stimuli or chemical agents G6PD deficiency

107 6-Phosphogluconolactone
GLYCOLYSIS Glucose 6-P Glucose 6-phosphate dehydrogenase 6-Phosphogluconate H+ H2O Xq28 NADPH + H+ 6-Phosphogluconolactone NADP+ NADP+ NADPH + H+ Ribulose 5-P CO2 Irreversible oxidative part (5C) Ribose 5-P Reversible non-oxidative part Xylulose 5-P (3C) (5C) Transketolase (TPP) Glyceraldehyde 3-P Transketolase (TPP) Glyceraldehyde 3-P (3C) Sedoheptulose 7-P (7C) Fructose 6-P Transaldolase (6C) (4C) Erythrose 4-P Fructose 6-P (6C) (TPP = thiamine pyrophosphate coenzyme) (หน้า 260)

108 Metabolism in eryhtrocyte
GLUCOSE GLUCOSE G 6-P H2O + O2 H2O2 Catalase Glucose 6-phosphate dehydrogenase Glutathione reductase Glutathione peroxidase SOD H2O2 O2. O2 +2 H+ 2 NAD+ 2 NADH + H+ 2 PYRUVATE GLYCOLYSIS 2 ATP 6-PHOSPHO GLUCONATE PENTOSE PHOSPHATE PATHWAY NADP+ NADPH + H+ 2 GSH G-S-S-G 2 H2O (Fe2+) oxyHb metHb (Fe3+) O2. Cytb5ox Cytb5red Methemoglobin reductase 2 LACTATE NADH NAD+ + H+ Cyt b5 reductase Metabolism in eryhtrocyte (หน้า 260)

109 Nitrobluetetrazolium Test
PMN CELL MPO OCl- . OCl- Cl- H2O2 HO .OH H2O2 Fe2+ Fe3+-complex Fe2+ O2 O2 SOD O2 . O2 . Fe3+-complex Nitrobluetetrazolium Test LF-Fe3+ LF-Fe3+ LF LF NADPH-oxidase O2 (หน้า 261)

110 ภาวะพร่อง Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase
อุบัติการณ์ ชายไทย ~12% การถ่ายทอดทางพันธุกรรม x-linked ตำแหน่งบนโครโมโซม Xq28 เม็ดเลือดแดงแตกง่าย  fava bean (divicine, isouramil) disease  ยา และสารออกซิแดนท์ ชนิดรุนแรง  CGD-like disease พบ Heinz bodies ที่เยื่อเซลล์ด้านในเม็ดเลือดแดงย้อมด้วยสีครีซิลไวโอเลต (cresyl violet; brilliant cresyl blue) ตรวจการเรืองแสงของ NADPH ภายใต้แสง UV  Beutler fluorescent spot test NBT test ไม่เกิดสีน้ำเงินม่วง 110 (หน้า 262)

111 ติดเชื้อบ่อย ๆ ซ้ำ ๆ เพราะทำลายเชื้อโรคได้ไม่ดี
การบกพร่องของ Myeloperoxidase NADPH-oxidase NBT test -ve (CGD: chronic granulomatous disease) Glucose 6-phosphate dehydrogenase (severe CGD-like) Hemolytic anemia ติดเชื้อบ่อย ๆ ซ้ำ ๆ เพราะทำลายเชื้อโรคได้ไม่ดี

112 เอกสารประกอบการสอน บรรณานุกรม
พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ บทที่ 12 : ความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ หนังสือเมแทบอลิซึมและโภชนาการ เล่ม 1 เมแทบอลิซึมหลักของร่างกาย ภาควิชาชีวเคมี คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย (2554) หน้า บรรณานุกรม Fernandes, J, Saudubray, JM, van den Berge, G and Walter, JH. Inborn Metabolic Diseases: Diagnostic and Treatment, 4th Edition. Springer Medizin Verlag Scriver CR, Beaudet, AI, Sly WS and Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, 8th Ed. McGraw-Hill, New York (2001). Applegarth DA, Besley GTN, and Clarke LA. Biochemical and Molecular Genetics. In “Reed, GB, Claireaux, AE and Cockburn F, Eds. Diseases of the Fetus and Newborn: Pathology, Imaging, Genetics and Management, Vol 2, 2nd Ed. Chapman & Hall, London. 1995: Cotran, RS, Kumar, V and Collins, T. Genetic Disorders. In “Robbins Pathologic Basis of Diseases, 6th ed. WB Saunders Company. Philadelphia, 1999: