ดาวน์โหลดงานนำเสนอ
1
Validation of Cleaning Processes
Part 1 ภก. ปราโมทย์ ชลยุทธ์ ภญ. ปิยาพร พิชัยคำ
2
Presentation Outline Lifecycle Approach to Cleaning Validation: Overview Regulations, Regulatory Guidelines & Guidance Reason, Definition and Concepts of Cleaning Validation Cleaning Procedure Cleaning agent Microbiology/Sterilization Practices and Procedures Cleaning Validation Development Protocol Development Sampling Analytical methods Acceptable limits Protocol Execution Report Preparation (Summary and Conclusion)
3
About Speaker: Mr. Pramote Cholayudth
1969 – 1974: B. Sc. Pharm. (Mahidol University) 1974 – 1980: Bayer Laboratories Limited / Assistant Production Manager 1981 – 1997: OLIC (Thailand) Limited / Production Manager 1998 – 2001: Huachiew Chalermprakiet University / Lecturer 2000 – Current: Biolab / Validation Consultant 2010 – Current: GPO Flu Vaccine Plant / KMUTT Consultant 2012 – Current: PM Consult / General Manager Training: Bayer Germany, Astra Sweden, Biosafety Singapore Publication: About 20 Published Papers, 1 Textbook: Validation
4
About Speaker: Ms. Piyaphorn Phichaikam
Master of Business Administration (M.B.A.) degree from Burapha University Bachelors degree from Faculty of Pharmaceutical-Sciences, Prince of Songkla University Experience: Industrial Pharmacist BIOLAB CO., LTD –GMP Manager KMUTT Consultant –GPO Project (WHO GMP) Thai Meiji Pharmaceutical –Production Manager Now – QA Manager (a local company) and PM Consult GMP & Validation Specialist
5
Lifecycle Approach to Cleaning Validation: Overview Bureau of Veterinary Biologics
By: Pramote Cholayudth LINE ID: pc0976 PM Consult
6
Simple Biotech Process Diagram
Cell Culture Upstream Process Diafiltered Medium (DFM) Purification Downstream Process Filtered Purified Bulk (FPB)
7
Typical Biotech Process
8
General Monoclonal Antibody Mfg Process
9
Facility is Driven by Process
10
Facility is Driven by Process
11
Modes of Function vs. Q&V Requirements
Modes of Equipment Functions Q&V Requirements DQ IQ OQ PQ Val Operation mode (quality & capacity) Yes PV Cleaning/sanitizing mode CV Product safety mode – Personnel safety mode Calibration mode Maintenance mode
12
Qualification vs. Validation Phases
URS: User Requirement Specification DQ: Design Qualification IQ: Installation Qualification OQ: Operational Qualification PQ: Performance Qualification Process* Validation: * Manufacturing, cleaning, sterilization, … processes
13
Regulations and Guidelines
14
Cleaning Validation Reference Hierarchy
16
Reason, Definition and Concept
17
Reason for Cleaning Validation
Quality (with respect to Safety Attribute rather than Quality Attribute –i.e. hazardous-to-consumer or risky contaminants) Regulatory Requirements i.e. GMP Reliability of products i.e. index for the company’s effective Quality Management System (QMS)
18
CONTAMINANTS CHEMICAL RESIDUE DECOMPOSITION OF CHEMICAL CLEANING AGENT
MICROBIAL (Bacteria, Mold, etc.) AIRBORNE MATTER LUBRICANT …., Etc.
19
Cleaning Validation Documented evidence that an approved cleaning procedure will provide equipment which is suitable (Consistently result) for proceeding of active pharmaceutical ingredients or pharmaceutical products. (acceptable predetermined level of cleanliness)
20
Cleaning Validation Cleaning Validation (CV; การตรวจสอบความถูกต้องของการทำความสะอาด) หมายถึง (เอกสารที่จัดทำขึ้น) เพื่อการพิสูจน์และยืนยันประสิทธิผลและความ สม่ำเสมอของการทำความสะอาดเครื่องจักร, เครื่องมือ และอุปกรณ์การผลิต เพื่อแสดงให้เห็นว่าอุปกรณ์ต่างๆ เหล่านั้น มีความสะอาดอยู่ในระดับที่ยอมรับ เพื่อแสดงให้เห็นว่าปริมาณสารสำคัญตัวหนึ่งที่อาจติดค้างบนพื้นผิวแล้ว ปนเปื้อนไปในผลิตภัณฑ์ตัวอื่นๆในสายการผลิตเดียวกันอยู่ในระดับที่ปลอดภัย ต่อผู้บริโภคที่ใช้ผลิตภัณฑ์ทุกๆตัวในสายการผลิตดังกล่าว
21
Cleaning Validation 1. พิสูจน์ โดยการ “ทวนสอบ” วิธีการในการทาความสะอาด และ“สุ่มตัวอย่าง” บนพื้นผิวที่ล้างแล้ว และ “ทดสอบ” หาปริมาณสารตกค้าง 2. ยืนยัน โดยการทาซ้ารวมกันทั้งหมด 3 ครั้ง 3. สารสำคัญ สารออกฤทธิ์หรือสารอื่นๆในสูตรที่อาจก่ออันตราย สารทาความสะอาด (Detergent) เชื้อจุลินทรีย์ (Microbial Count)ที่อาจติดค้างอยู่ 4. ระดับที่ปลอดภัย???
22
ระดับที่ปลอดภัย FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. The firm's rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturer's knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable. (Validation of Cleaning Processes (7/93))
24
Regulation & Regulatory Requirements
PIC/S Requirements
25
ขยายความเกณฑ์ยอมรับที่ 1 ของ PIC/S (Concept)
ค่า 0.1% หรือ 1/1000 คือ safety factor ซึ่งใช้กับผลิตภัณฑ์รับประทานทั้งหมด ผลิตภัณฑ์กลุ่มอื่นๆจะใช้ safety factor ดังนี้ Factors Applied to 1/ /100 1/ /1,000 1/1, /10,000 1/10, /100,000 Topical product Oral product Injection , ophthalmic product Research product
26
ระดับที่ปลอดภัย (เกณฑ์ยอมรับที่ 1 ของ PIC/S)
ปริมาณสารสำคัญที่ยอมให้มีได้จะยึดตามเกณฑ์ต่อไปนี้ที่เข้มงวด (ต่ำ) ที่สุด 1. ขนาดรับประทานผลิตภัณฑ์ตัวหนึ่งสำหรับ 1 วัน จะมีสารสำคัญอื่นปนมาได้ไม่เกิน 0.1% ของขนาดรับประทาน 1 มื้อ {PIC/S Guide section (a)} เช่นวันหนึ่งทาน 3 มื้อ ปริมาณทั้ง 3 มื้อรวมกันจะยอมให้มีสารสำคัญอื่นปนมาได้ไม่เกิน 0.1%
27
ระดับที่ปลอดภัย (เกณฑ์ยอมรับที่ 2 ของ PIC/S)
2. จากเกณฑ์ข้อที่ 1 ค่าที่ได้ต้องไม่เกิน 10 ppm {PIC/S Guide section (b)} ยา Para (500 mg) 8 เม็ด มีน้ำหนักเม็ดเช่น 650 mg/tab, 8 เม็ด = 650x8 = 5,200 mg ปริมาณปนเปื้อนของยา A (สมมติ 0.005* mg ปนใน Para 8 เม็ด) คิดเป็น ppm = (0.005/5,200)x106 = 0.96 ppm (ไม่เกิน 10 ppm) (* = 0.1% ของขนาดรับประทาน 1 ครั้ง)
28
ระดับที่ปลอดภัย (เกณฑ์ยอมรับที่ 2 ของ PIC/S)
ปริมาณปนเปื้อนของยา B (สมมติ 0.3* mg ปนใน Para 8 เม็ด) คิดเป็น ppm = (0.3/5,200)x106 = 57.7 ppm (เกิน 10 ppm) (* = 0.1% ของขนาดรับประทาน 1 ครั้ง หรือ 1 dose) ดังนั้นค่าที่นำมากำหนด Acceptance Limit คือ ค่าที่คิดมาจากยา A เพราะผ่านเกณฑ์ทั้ง 2 ข้อและเป็นค่าที่ต่ำสุด
29
ระดับที่ปลอดภัย (เกณฑ์ยอมรับที่ 2 ของ PIC/S)
สมมติยา Para มีขนาดการผลิต = 50,000 เม็ด เท่ากับว่ายา Para ทั้ง lot รับยา A มา = 0.005x(50,000/8) = mg ปริมาณนี้เรียกว่า maximum allowable carry over (MACO) ของยา A ที่ตกไปอยู่ที่ Para MACO น้อยที่สุดจะนำมาคิดเป็น acceptance limit (AL) เช่น process surface = 100,000 cm2 AL = (31.25/100,000)x100 = 0.03 mg/100 cm2
30
กรณีแย่ที่สุด (Worst Case)
การคิดเกณฑ์ยอมรับมาจาก batch size เล็กที่สุดเป็นตัวรับ (recipient หรือ product B) การปนเปื้อน สารสำคัญมาจาก donator product หรือ product A ซึ่งได้แก่ product ที่มีสารสำคัญที่มีปริมาณต่ำ การกำหนดสารสำคัญที่เป็นตัวแทน*เพื่อสุ่มตัวอย่าง ได้แก่ ละลายยาก (อาจเป็น ตัวสารสำคัญเอง, ส่วนผสม product) (* อาจไม่ใช่ prod A หรือ B)
31
กรณีแย่ที่สุด (Worst Case)
การสุ่มตัวอย่าง: เลือกสุ่มบริเวณ/จุดที่การล้างทำได้ยาก เช่น ผิวขรุขระ ซอกมุม หรือ ในท่อ การกำหนด Safety factor ในผลิตภัณฑ์กลุ่มต่างๆ การกำหนด individual result ที่ไม่เกิน acceptance limit ห้ามใช้ค่าเฉลี่ย
32
คำอธิบาย นั่นคือ ความสะอาดของเครื่องจักรจะต้องอยู่ในระดับที่ เวลา swab บนผิวเครื่องจักรเครื่องใดเครื่องหนึ่ง ปริมาณตัวยาตัวหนึ่งตัวใดรวมทั้ง Para (แล้วแต่ว่าเพิ่งผลิตยาตัวใดผ่านไป) ที่สกัดออกจาก swab แล้วอยู่ในปริมาณที่ไม่เกิน 0.03 mg ต่อพื้นที่เครื่องจักร 100 cm2 หากสายการผลิตนั้นมีเครื่อง จักร 10 เครื่องต่อเนื่องกัน ก็ต้อง swab ทุกเครื่อง และ ทุกๆ swab test result ต้องไม่เกิน 0.03 mg/100 cm2 จึงจะถือว่า cleaning validation นั้นผ่าน
33
ระดับที่ปลอดภัย (เกณฑ์ยอมรับที่ 3 ของ PIC/S)
3. หลังจากการล้างต้องไม่เห็นคราบตัวยาติดอยู่เมื่อมองด้วยตาเปล่า ทั้งเวลาเปียกและแห้ง หากยังมองเห็นอยู่ก็ถือว่าการล้างไม่ผ่านเกณฑ์ความสะอาด แม้ตัวเลขคำนวณจะต่ำกว่า 10 ppm ก็ตาม (ในทางปฏิบัติจะนำมาเป็นข้อแรกในการทำ cleaning validation) Visually Clean
34
ระดับที่ปลอดภัย (เกณฑ์ยอมรับที่ 4 ของ PIC/S)
4. ในกรณียากลุ่มที่ก่อภูมิแพ้, penicillins, cephalosporins, potent steroids และ cytotoxics ควรตั้ง acceptance limit ให้ต่ำกว่า limit of detection ของ analytical methods ที่ดีที่สุดเท่าที่มีอยู่ ในทางปฏิบัติ อาจตีความได้ว่าควรผลิตในโรงงานแยกเฉพาะสำหรับกลุ่มยาดังกล่าว
35
Where is cleaning validation required? (WHO)
Not necessarily for non-critical cleaning, e.g. between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk process), or of floors, walls, the outside of vessels, and following some intermediate steps. Considered important in multiproduct facilities -should be performed, e.g. for equipment, sanitization procedures and garment laundering. In addition to cleaning validation, if product is sold sterile, then sterility validation is required.
36
General Requirements (FDA)
to have written procedures (SOP's) detailing the cleaning processes used for various pieces of equipment. to have written general procedures on how cleaning processes will be validated. the general validation procedures to address who is responsible for performing and approving the validation study, the acceptance criteria, and when revalidation will be required.
37
General Requirements (FDA)
to prepare specific written validation protocols which should address such issues as sampling procedures, and analytical methods to be used including the sensitivity of those methods. to conduct the validation studies in accordance with the protocols and to document the results of studies. a final validation report which is approved by management and which states whether or not the cleaning process is valid. The data should support a conclusion that residues have been reduced to an "acceptable level."
38
Activities on Cleanliness (ASTM)
How to validate clean lines and provide guidance Verify How to quantify residues on implants Design How to design implants with cleaning in mind
39
Clean Adequate removal of soils without introducing new residues
Cleaning agents Migration of residues from one location to another Elution/extraction Damage to component or materials Mechanical, thermal, chemical Cost and process time Cross-contamination Multiple product lines
40
Cleaning
41
Verify inspection consistency and for cleaning validation
the test of any validation process is whether scientific data shows that the system consistently does as expected and produces a result that consistently meets predetermined specifications.
42
Cleaning Procedure
43
CLEANING PROCESS กลไกการทำความสะอาด (Cleaning Mechanisms) มี 5 กลไกหลัก 1.การใช้แรงกระทำ (Mechanical Action) ได้แก่การถู การใช้แรงดันน้ำสูงๆ เพื่อขจัดสิ่งปนเปื้อนให้หลุดจากผิวหน้า เครื่องมือ 2.การละลาย (Dissolution) โดยการทำให้สารตกค้างละลายในตัวทำละลาย ซึ่งชนิดที่นิยมคือ น้ำ แต่บางครั้งอาจต้องใช้ตัว ทำละลายอินทรีย์ (Organic solvent) หรือใช้ตัวทำละลายทั้ง 2 ชนิดร่วมกัน 3. การชะล้าง (Detergency) ต้องอาศัยสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ในน้ำ โดยสารชะล้าง (Detergent) จะออกฤทธิ์ 4 ทางคือ เป็นสารทำให้เปียก (Wetting agent) สารทำให้เกิดการละลาย (Solubilizers) สารทำให้เกิดอีมัลชั่น(Emulsifier) และสารทำให้เกิดการกระจายตัว (dispersants) ทำให้สารตกค้างละลายหรือหลุดออกมา 4. ปฏิกิริยาเคมี (Chemical reaction) อาทิ oxidation , hydrolysis ซึ่งจะไปทำให้สารตกค้างเกิดการเปลี่ยนแปลงทางเคมีทำ ให้มีการลดขนาดอนุภาคลงและมีการละลายดีขึ้น ทำให้ถูกชะล้างออกไปได้ 5. การฆ่าเชื้อจุลินทรีย์ (Antimicrobial Action) โดยใช้สารที่มีฤทธิ์ทำลายเชื้อจุลินทรีย์ วิธีนี อาจทิ้งคราบหลังการทำความ สะอาดบนผิวหน้าเครื่องมือได้ ในการทำความสะอาดอาจต้องใช้กลไกข้างต้น มากกว่า1 วิธี ร่วมกันเนื่องจากในสูตรตำรับยามีสารตกค้างหลายชนิดซึ่ง มีคุณสมบัติของการละลายและการถูกชะล้างแตกต่างกัน
45
CLEANING PROCESS CIP: ทำได้โดยการใช้ Pump หมุนวนสารทำความสะอาดไปยังเครื่องจักร,อุปกรณ์ ในระบบท่อ หรือ Tank ประสิทธิภาพของระบบ CIP ขึ้นอยุ่กับ 5T's • Time ระยะเวลาการสัมผัส (contact time) • Temperature อุณหภูมิของสารละลาย CIP • Titration ปฏิกิริยาระหว่างสารละลาย CIP กับสิ่งสกปรก • Turbulence เกิดการไหลแบบปั่นป่วนเพื่อให้เกิดแรงในการชะล้าง • Technology COP (cleaning out of place) คือการใช้แรงงานทำความสะอาด (cleaning) อุปกรณ์โดยการถอด หรือแยก ชิ้นส่วน โดยที่ส่วนประกอบหลักของอุปกรณ์อาจยังคงติดอยู่ในที่เดิม แต่อะไหล่บางชิ้นอาจถูกแยกออกจาก กันเพื่อการทำความสะอาด
46
CLEANING PROCESS Clearly defined parameters & essential content
temperature , time , pressure materials steps of action type & concentration of detergent rinsing ( amount , cycle , solvent ) clean equipment hold time and protection DEHT ( longest )(Dirty Equipment Hold Time)
47
CLEANING PROCESS
48
Cleaning Agent
49
CLEANING AGENTS Consideration effective cleaning Know Component
Substrate compatibility Stability and Shelf life Analyzability Disposal Consideration Regulatory Compliance Safety Toxicity Foaming Microbial Control Manufacturing Quality/Standard Cost Effective
50
Microbiology
51
Microbiology Prevent microbial growth and remove contamination
Documented evidence routine cleaning storage of equipment The period and conditions storage of unclean equipment before cleaning between cleaning and equipment reuse Equipment stored in a dry condition after cleaning (no stagnant water) Control of bioburden important
52
Microbiology Microbial requirements for sterile pharmaceutical drug products: Control of total bioburdento maintain the Sterility Assurance Level & elimination of endotoxinto prevent pyrogenicreactions. Endotoxinconsiderations: Endotoxinlimits forparenteralproducts are set using the maximum human dose for the individual products.
54
Validation Team Validation Department Set appropriate Schedule plan
Coordinate activities Prepare Documents from meeting resolution-set acceptance limit, set equipment sampling sites Lead & Drive to accomplish the Schedule plan. Production Department Prepare , Rectify ….. Cleaning Procedure Review & approve concerned documents -protocol, report, deviation, correction etc. Support related manufacturing & cleaning information Training/ Supervise / Inspect…. Cleaning process Record all variation / investigate the deviation
55
Validation Team Engineering Department
IQ, OQ , Calibration & preventive maintenance of E/Q Support related manufacturing & cleaning information. Drawing ( equipment train & diagram ) Calculate equipment surface area Communicates changes and evaluates equipment data R & D //Quality Control Department Develop & Validate analysis method.-specificity, linearity, accuracy, precision, LOD, LOQ Calibration …. Measuring apparatus Perform Recovery studies Visual determination set up Review & approve concerned documents Training / supervise …. Sampling, Testing Testing report with relevant data and obvious calculation.
56
Validation Team Quality Assurance Department
Review & Approve all documents Inspect all activities to run correctly as determined in documents Change control
