Drugs Used in Hypertension, Dyslipidemia & Diabetes อรัมษ์ เจษฎาญานเมธา Pharm.D., Ph.D. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

Pharmacotherapy of Hypertension

วัตถุประสงค์ เมื่อจบการบรรยาย และซักถามแล้ว ผู้เข้าร่วมประชุม จะสามารถอธิบายถึง ข้อบ่งใช้ ผลไม่พึงประสงค์ และ ข้อควรระวังในการใช้ยากลุ่มต่างๆ ต่อไปนี้ได้: ■ ยารักษาภาวะความดันเลือดสูง ■ ยารักษาภาวะไขมันในเลือดสูง ■ ยารักษาภาวะน้ำตาลในเลือดสูง

กลไกควบคุมความดันโลหิต Force of contraction Venous Return Venous capacitance Intravascular volume Stroke VolumeHeart Rate Cardiac OutputTotal Peripheral Resistance ARTERIAL BLOOD PRESSURE X X X

Hypertension  BP  140/90 mm Hg  Primary HTN (Essential HTN) - หาสาเหตุไม่พบ - พบได้บ่อย ร้อยละ 90  Secondary HTN - เป็นภาวะแทรกซ้อนจากภาวะเจ็บป่วยอื่นๆ - อาจเกิดจากยา (drug-induced)

การรักษาภาวะความดันเลือดสูง  คนทั่วไป hypertension: BP ≥140/90 mmHg  เป้าหมาย BP ในผู้ป่วยทั่วไป : BP <140/90 mmHg  BP เป้าหมายยังไม่สอดคล้องใน guidelines ต่างๆ - ผู้ป่วยสูงอายุ - ผู้ป่วยเบาหวาน - ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง

Primary Hypertension ตัวอย่างสาเหตุที่อาจก่อให้เกิด secondary hypertension Renal and Genitourinary Disease Renoparenchymal disease Renovascular disease Chronic kidney disease Obstructive uropathy Vascular causes Coarctation of Aorta Vasculitis Endocrine causes Primary aldosteronism Pheochromocytoma Thyrotoxicosis Neurogenic causes Psychogenic Increased intracranial pressure Drug-induced causes Adrenocorticosteroids Alcohol Appetite suppressants Cyclosporine Estrogens Erythropoietin Monoamine oxidase inhibitors NSAIDs Oral contraceptives Oral decongestants Tacrolimus Tricyclic antidepressants (TCAs)

Primary Hypertension: Risk factors  Age  Family history  Smoking  Obesity  Dyslipidemia  Excess salt intake  Physical inactivity  Emotional stress  Excessive alcohol intake

Guidelines n Main focus on HTN guidelines: - JNC 8: 2014 -European Society of Hypertension (ESH)/ European Society of Cardiology (ESC): 2013 -American Society of Hypertension/International Society of hypertension (ISH): 2014 - NICE: 2011 -Thai guideline 2012 ปรับปรุง 2015 n Guidelines for specific patient groups - AHA/ACC/ASA: โรคหลอดเลือดหัวใจ, โรคหลอดเลือดสมอง - ADA 2016: โรคเบาหวาน - KDIGO 2012: โรคไตเรื้อรัง

Classification of BP ESH/ESC 2013 JNC7

Definition of Hypertension by Office and Out-of-Office BP ESC 2013 Guideline. Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357

Prevalence, Awareness, Treatment and Control of BP in Thai Population 2009: NHES IV Men (%)Women (%) Normal BP 40.251.8 Prehypertension 38.326.9 Hypertension 21.521.3 Awareness 39.559.4 Treatment 30.351.3 Control 14.427.2 Journal of Hypertension 2012, 30:1734–1742

Hypertension: Patient Assessment  Blood pressure measurement  Identify causes of HTN, assessment of cardiovascular risk factors & target organ damage - Medical history: HPI, PMH, FH, SH, ALL, Meds - Physical examination - Laboratory evaluation

คำแนะนำในการวัดความดันโลหิต n ผู้ป่วยควรงดชา กาแฟ บุหรี่ การออกกำลังกาย เป็นเวลาอย่างน้อย 30 นาทีก่อนทำการวัด n ไม่ควรกลั้นปัสสาวะ หรือ รับประทานอาหาร ก่อนวัด n ขณะวัดความดัน ผู้ป่วยควรอยู่ในท่านั่ง เท้าบน พื้น นั่งพักสัก 5 นาทีก่อนทำการวัด

คำแนะนำในการวัดความดันโลหิต n แจ้งให้ผู้ป่วยทราบถึงขั้นตอนการวัด เพื่อไม่ให้ เกิดความตื่นเต้นหรือกลัว n cuff bladder ต้องพันรอบแขนอย่างน้อย 80% ถ้า cuff เล็กเกินจะได้ BP สูงกว่าจริง n cuff ควรอยู่เหนือข้อพับแขนอย่างน้อย 1 นิ้ว n แขนอยู่ระดับหัวใจ ไม่ห้อย หรือ เกร็ง

คำแนะนำในการวัดความดันโลหิต n วัดอย่างน้อย 2 ครั้ง ห่างกันอย่างน้อย 2 นาที หากทำการวัด 2 ครั้ง แล้ว BP ที่ได้ต่างกัน >5 mm Hg ควรวัดซ้ำ แล้วหาค่าเฉลี่ย (โดยเฉพาะ อย่างยิ่งผู้ป่วย atrial fibrillation) n ถ้าวัดครั้งแรก ควรวัดทั้งสองแขน หากต่างกัน มากกว่า 10/5 mm Hg ครั้งต่อไปใช้แขนที่ ความดันสูงกว่า

BP ที่สูงขึ้นในการวัดความดันโลหิต ข้อผิดพลาดBP สูงขึ้น (mm Hg) Cuff เล็กเกินไป5-10 แขนห้อยหรือเกร็ง5-10 ผู้ป่วยพูดขณะวัด10 ผู้ป่วยตั้งใจฟังระหว่างการสนทนา5 หลังไม่พิงผนัก5-10 เท้าไม่อยู่บนพื้น5-10 นั่งไขว้ขา5-10 อั้นปัสสาวะ10 วัด BP จากแขนต่ำกว่าข้อศอก5-10 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE ; 2015: 82 : S36-S41

การติดตามผู้ป่วยหลังวัดความดันโลหิตครั้งแรก การแบ่งระดับ ความดันโลหิต SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) การตรวจติดตาม Normal<120และ<80 แนะนำตรวจความดันโลหิตอีกครั้ง ในอีก 2 ปีข้างหน้า Pre- hypertension 120-139หรือ80-89 แนะนำตรวจความดันโลหิตอีกครั้ง ในอีก 1 ปีข้างหน้า อาจตรวจให้เร็วขึ้นหากความดัน โลหิตมีแนวโน้มสูงขึ้น หรือ ผู้ป่วยมี ปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอด เลือด หรือ ภาวะของ target organ damage

การติดตามผู้ป่วยหลังวัดความดันโลหิตครั้งแรก การแบ่งระดับ ความดันโลหิต SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) การตรวจติดตาม Stage 1 hypertension 140-159หรือ90-99 ยืนยันผลระดับความดันเลือดอย่าง ช้าที่สุดภายใน 2 เดือน ให้ คำแนะนำในการปรับเปลี่ยน พฤติกรรมชีวิตแก่ผู้ป่วย หากความดันโลหิตยังสูงอยู่ พิจารณาการรักษาด้วยยา Stage 2 hypertension  160หรือ  100 ผู้ป่วยควรได้รับการรักษาอย่างช้า ที่สุดภายในระยะเวลา 1 เดือน ในกรณีที่ผู้ป่วยมีระดับความดัน เลือดมากกว่า 180/110 mm Hg ควรได้รับการรักษาทันที หรือ ภายในระยะเวลา 1 สัปดาห์

เป้าหมายในการดูแลผู้ป่วย Hypertension  Decrease cardiovascular and renal morbidity & mortality  Control blood pressure ให้อยู่ในระดับ เป้าหมาย

การรักษาโรคความดันโลหิตสูง  Life-style modification  Pharmacological therapy - Diuretics - Sympatholytics - Direct vasodilators - Calcium channel antagonists - Renin-angiotensin antagonists

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมชีวิต พฤติกรรมความดันที่ลดลงได้ การลดน้ำหนัก 5-20 mm Hg ตอนน. ที่ลดลง 10 kg รับประทานอาหารแบบ DASH 8-14 mmHg ลดปริมาณเกลือโซเดียม2-8 mm Hg เพิ่มการออกกำลังกาย 4-9 mm Hg ดื่มอัลกอฮอล์ปริมาณที่ เหมาะสม 2-4 mm Hg

หลักการใช้ยาลดความดันโลหิต n แนะนำการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมชีวิตร่วมด้วย เสมอ n เริ่มยาเมื่อ BP อยู่สูงกว่าระดับเป้าหมาย n ในผู้ป่วยทั่วไป เลือกยาที่มีการศึกษาสนับสนุนว่า ลดการเสียชีวิตหรือภาวะแทรกซ้อนในผู้ป่วย HTN ได้ดีก่อน ได้แก่ ACEIs, ARBs, CCBs, Thiazides

หลักการใช้ยาลดความดันโลหิต n ผู้ป่วยบางรายอาจมีโรคร่วมที่ควรเลือกยาบาง ชนิดที่มีข้อมูลสนับสนุนการใช้ยามากกว่ายากลุ่ม อื่นๆ n เริ่มยา 1-2 ตัว (ขึ้นกับ BP) ในขนาดต่ำ และ ปรับ ขนาดยาขึ้นไปเรื่อยตาม BP จนถึง maximum dose ที่แนะนำสำหรับยาตัวนั้นๆ n เพิ่มยาอีกตัว หากไม่สามารถคุม BP ได้เมื่อถึง maximum dose

หลักการใช้ยาลดความดันโลหิต n ติดตามผลการรักษาถี่ในช่วงแรกๆ และห่าง ออกไปเมื่อคุม BP ได้แล้ว n ผลไม่พึงประสงค์ที่สำคัญของยาลดความดันโลหิต ทุกตัว คือ หน้ามืด วิงเวียน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เวลาที่ยาออกฤทธิ์สูงสุด หรือเวลาเปลี่ยนท่า (orthostatic hypotension) ดังนั้น จึงต้องเริ่มยา ในขนาดต่ำเสมอ และแจ้งให้ผู้ป่วยทราบ

Goal BP & Initial Drugs in General Hypertensives Guidelines Age (years) BP เป้าหมาย (mm Hg) Initial Drugs JNC 8≥60<150/90 ACEIs, ARBs, CCBs, Thiazides <60<140/90 ASH/ISH 2014 ≥80<150/90 ≥60 ปี: CCBs (Thiazides) <60 ปี: ACEIs (ARBs) <80<140/90 ESH/ESC 2013 ≥80<150/90 ACEIs, ARBs, BBs, CCBs, Thiazides <80<140/90 NICE 2011≥80<140/90 ≥55 ปี: CCBs (Thiazides) <55 ปี: ACEIs (ARBs) <80

Goal BP & Initial Drugs in Diabetes Guidelines BP เป้าหมาย (mm Hg) Initial Drugs JNC 8<140/90 ACEIs, ARBs, CCBs, Thiazides ESH/ESC 2013<140/85ACEIs, ARBs ASH/ISH 2014<140/90ACEIs, ARBs Thailand 2015<140/90ACEIs, ARBs ADA 2016<140/90ACEIs, ARBs

Goal BP & Initial Drugs in Chronic Kidney Disease GuidelineBP เป้าหมาย (mm Hg)Initial Drugs JNC 8<140/90ACEIs, ARBs ESH/ESC 2013 <140/90 if (-) proteinuria <130/80 if (+) proteinuria ASH/ISH 2014 Thailand 2015 KDIGO 2012 Proteinuria = albumin >30 mg/g creatinine

Definition of Chronic Kidney Disease AJKD. 2004; suppl1, s16-s41  มีความผิดปกติในโครงสร้าง หรือ การทำงานของ ไต โดยอาจมีการลดลงของ GFR หรือไม่ก็ได้ - พบพยาธิสภาพของตัวโครงสร้างไตจากการตรวจชิ้นเนื้อ - พบตัวบ่งชี้ถึงความผิดปกติ เช่น ค่าผลตรวจทาง ห้องปฏิบัติการของตัวอย่างจากเลือด ปัสสาวะ ผิดปกติไป เช่น BUN, Scr หรือ ภาพถ่ายของไตผิดปกติ (kidney ultrasound)  มีค่า GFR<60 ml/min/1.73m 2 เป็นระยะเวลา 3 เดือน ขึ้นไป

Management of HTN in CKD  ACEIs or ARBs - เลือกใช้เป็นอันดับแรกถ้าผู้ป่วยมีภาวะ proteinuria หรือ เป็น diabetic kidney disease - ค่า Scr ที่ห้ามใช้ ACEIs: ไม่มี - การติดตาม และ ข้อห้ามใช้  Diuretics  CCBs & Beta-blockers

ความสำคัญของภาวะ Proteinuria ■ เลือก ACEIs หรือ ARBs as preferred agents แต่ไม่แนะนำให้ใช้ ACEIs + ARBs ■ ใช้ติดตามดูการตอบสนองของผู้ป่วยเมื่อได้ยา ลดความดันเลือด ■ เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญใน progression of CKD และ การเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด

โรคร่วมยาลดความดันเลือด ที่ควรพิจารณาใช้ก่อน เบาหวานACEIs หรือ ARBs ไตเรื้อรังACEIs หรือ ARBs Diuretics หลอดเลือดหัวใจตีบBeta-blockers, ACEIs กล้ามเนื้อหัวใจตายBeta-blockers, ACEIs, Aldosterone antagonists if EF<40% หัวใจล้มเหลวACEIs หรือ ARBs Beta-blockers Diuretics Aldosterone antagonists if EF <40% หลอดเลือดสมองThiazide หรือ Thiazide+ACEIs

White-coat Hypertension  วัดในสถานพยาบาล BP ≥140/90 mm Hg แต่ วัดที่บ้าน BP <135/85 mm Hg  แนะนำให้ปรับเปลี่ยนพฤติกรรมชีวิตเป็นหลักใน การรักษา  หากมีความเสี่ยงสูงต่อ CVD พิจารณาให้การ รักษาด้วยยาลดความดันโลหิต  ติดตาม BP ด้วยการวัดที่บ้านเป็นหลัก

Masked Hypertension  วัดในสถานพยาบาล BP <140/90 mm Hg แต่วัดที่บ้าน BP ≥135/85 mm Hg  ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความเสี่ยงสูงต่อ CVD เหมือน ผู้ป่วย HTN ทั่วไป  แนะนำการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมชีวิต และ ให้ ยาลดความดันโลหิต

 ไม่สามารถคุม BP ให้ต่ำกว่า goal ได้ เมื่อได้รับ ยาร่วมกันแล้ว 3 ชนิด โดยยาหนึ่งเป็น diuretics  มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด CVD  ควรพิจารณาหาสาเหตุก่อนการเพิ่มยา เช่น nonadherence, inadequate dose, ยาอื่นๆ  ถ้าไม่พบสาเหตุ มีการศึกษาพบว่า low-dose spironolactone ช่วยลด BP ใน resistant HTN ได้ Resistant Hypertension

 White-coat hypertension  Volume overload  Non-adherence  Inadequate dose  Drugs: NSAIDs,Sympathomimetics, OCs, Corticosteroids, Cyclosporine, Tacrolimus  Obesity  Excess alcohol intake Possible Causes of Resistant Hypertension

 SBP สูงกว่าเป้าหมาย แต่ DBP ต่ำกว่า 90 mm Hg  พบได้บ่อยในผู้สูงอายุ และ เป็น risk factor ของการเกิด CVD esp. stroke  ยาที่แนะนำใช้ใน ISH คือ Thiazides หรือ ยากลุ่ม dihydropyridine CCBs eg amlodipine, felodipine Isolated Systolic Hypertension

ยารักษาภาวะความดันเลือดสูง  Diuretics  Calcium channel blockers  Angiotensin converting enzyme inhibitors  Angiotensin receptor blockers  Beta-blockers  Alpha-blockers  Direct Vasodilators  Centrally acting sympatholytics

Diuretics  Thiazide diuretics  Loop diuretics  Potassium sparing diuretics - Aldosterone antagonists - Sodium channel blockers

Thiazide Diuretics  eg. Hydrochlorothiazide  ข้อบ่งใช้: รักษาภาวะความดันเลือดสูง เป็นยาตัว แรกที่เลือกใช้ได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้สูงอายุ  ขนาดยาที่ใช้ทั่วไป 12.5 - 25 mg/day  มักใช้ไม่ได้ผลเมื่อ CrCl ของผู้ป่วยต่ำๆ (<30 ml/min)

Thiazide Diuretics: ADRs  Hypokalemia  Hyperuricemia  Hypomagnesemia  Hyperglycemia  Dyslipidemia

Loop Diuretics  eg. Furosemide (Lasix®)  ข้อบ่งใช้ - รักษาภาวะความดันเลือดสูง เมื่อยา กลุ่ม thiazides ใช้ไม่ได้ผล (CrCl ของผู้ป่วย <30 ml/min) - ภาวะบวม จากการคั่งของน้ำและเกลือ เช่น โรคไต โรคหัวใจล้มเหลว โรคตับ

Loop Diuretics: ADRs  Hypovolemia  Hypokalemia  Hyponatremia  Hypomagnesemia  Hyperuricemia  Hyperglycemia  Ototoxicity if given in high dose * Elderly จะไวต่อผลไม่พึงประสงค์จาก diuretics

Food and Drug Interactions of Thiazides & Loop Diuretics  High sodium food: จะลดผลการรักษาของ thiazides และ loop diuretics เนื่องจาก เพิ่มการดูดซึมกลับของ sodium ภายหลังยาหมดฤทธิ์  Digoxin: ภาวะ hypokalemia, hypomagnesemia เพิ่ม ADRs ของ digoxin ได้  NSAIDs, Corticosteroids, Oral contraseptives ทำให้ เกิด sodium & water retention  Aminoglycosides: เพิ่ม ototoxicity ของ furosemide

Food, Drug, Disease Interactions of Thiazides & Loop Diuretics  เสริมฤทธิ์กับยาอื่นๆ ที่มีผลลด preload eg ACEI, ARB, Nitrates และยาอื่นๆ ที่มีผลลดความดันเลือด  orthostatic hypotension ได้  ใช้ Thiazides ร่วมกับ loop diuretics เพื่อเสริมฤทธิ์ใน การลดการดูดซึมกลับ sodium (synergistic effect)  ภาวะที่ก่อให้เกิด dehydration เช่น ท้องเสีย อาเจียน ทำ ให้เกิด hypovolemia ได้ง่ายขึ้น

Potassium Sparing Diuretics  แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ 1. Aldosterone antagonist เช่น spironolactone (Aldactone®), Eplerenone ยับยั้งการทำงานของ aldosterone จึงลดการด ดูดซึมกลับของ sodium 2. Sodium channel blocker เช่น amiloride, triamterene

Loop Diuretics: ADRs  Hypovolemia  Hypokalemia  Hypomagnesemia  Hyperuricemia  Hyperglycemia

Potassium Sparing Diuretics  แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ - Aldosterone antagonist เช่น spironolactone (Aldactone®) - Sodium channel blocker เช่น amiloride  ฤทธิ์ลดความดันเลือดค่อนข้างน้อย  เพิ่มระดับ potassium ในกระแสเลือดได้

Potassium Sparing Diuretics

 ข้อบ่งใช้ K sparing diuretics - ภาวะความดันเลือดสูง โดยมักใช้ร่วมกับ diuretics อื่นที่มีฤทธิ์ลด K + เช่น HCTZ  ข้อบ่งใช้ spironolactone - โรคหัวใจล้มเหลว - ผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายที่มีปัญหาการบีบตัว ของกล้ามเนื้อหัวใจ (systolic dysfunction) - ผู้ป่วยโรคตับ eg. liver cirrhosis

Potassium Sparing Diuretics  HTN, heart failure, post-MI: - 25-50 mg/day  Liver cirrhosis & ascites: - 100-400 mg/day แบ่งให้วันละ 2 ครั้ง - มักให้ร่วมกับ furosemide

Potassium Sparing Diuretics: ADRs  Hyperkalemia ต้องระวังการใช้ใน - ผู้ป่วยที่มีระดับ K + สูง (ห้ามใช้เมื่อ K>5 mEq/L) - ผู้ป่วยโรคไต (ห้ามใช้ถ้า eGFR <30 ml/min) - ผู้ป่วยที่ได้รับ K + supplement - ผู้ป่วยที่ได้รับยา ACEIs หรือ ARBs ร่วมด้วย (ต้องตรวจ K และ serum creatinine)  spironolactone  gynecomastia ผู้ป่วยชาย

Centrally Acting Sympatholytics: Methyldopa  ออกฤทธิ์เป็น pre-synaptic alpha-2 agonist  ประโยชน์ในการรักษา - ยาอันดับท้ายๆ ในการรักษา hypertension - แนะนำใช้เป็นอันดับแรก ในผู้ป่วยตั้งครรภ์  ADR: ง่วงนอน ซึม ปากแห้ง ตับอักเสบ hemolytic anemia

Centrally Acting Sympatholytics: Clonidine  ออกฤทธิ์เป็น pre-synaptic alpha-2 agonist  ADR: ง่วงนอน ซึม ปากแห้ง ท้องผูก  ประโยชน์ในการรักษา - ยาอันดับท้ายๆ ในการรักษา hypertension - ใช้ใน hypertensive urgency

Reserpine  ออกฤทธิ์ลดปริมาณ norepinephrine ที่ปลาย ประสาท  ADR: Drowsiness, depression, peptic ulcer  ประโยชน์ในการรักษา - ยาอันดับท้ายๆ ในการรักษา hypertension

 -adrenergic Antagonists  Beta-1 selective เช่น atenolol, metoprolol & non-selective เช่น propranolol  ออกฤทธิ์ - inhibit SA and AV node - decrease cardiac contractility - decrease renin release

 -adrenergic Blockers: Uses  Hypertension เป็นยาที่เลือกใช้เป็นอันดับหลังใน guideline ใหม่ๆ แต่ควรเลือกใช้เป็นอันดับแรกถ้า ผู้ป่วยมีประวัติโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด  Ischemic heart disease ลดอัตราการตายและ อาการเจ็บหน้าอก  ภาวะหัวใจเต้นเร็วเกิน e.g. atrial fibrillation  Chronic heart failure เริ่มยาขนาดต่ำๆ ในช่วงที่ไม่มี decompensation  ป้องกัน migraine

 -adrenergic Blockers: ADRs  Bronchospasm ระวังใน asthma, COPD  Bradycardia ระวังในผู้ป่วย heart block  Decrease cardiac contractility ระวังในผู้ป่วย HF  บดบัง hypoglycemia ห้ามใช้ใน type 1 DM  Hyperglycemia, Dyslipidemia  Fatigue, exercise intolerance, sexual dysfunction โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยสูงอายุ

 -1 Antagonists  e.g. Prazosin, Doxazosin ออกฤทธิ์ block alpha-1 receptor บนหลอดเลือด ทำให้หลอดเลือดขยายตัว   ประโยชน์ในการรักษา - HTN ไม่ใช่ยาอันดับแรกๆ ที่เลือกใช้ และควร ใช้ยาที่เป็น long-acting มากกว่า short-acting - Benign prostatic hyperplasia  ADR: Postural hypotension, reflex tachycardia, salt and water retention

Arterial Vasodilators: Hydralazine  ออกฤทธิ์ทำให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบรอบหลอดเลือด คลายตัว ----> หลอดเลือดแดงขยายตัว แต่มีข้อเสีย คือ เกิด reflex tachycardia & salt and water retention หลอดเลือดขยายตัว ------> BP  -----> Barroreceptor  Sympathetic activation  Parasympathetic activation  Heart rate  cardiac contractility  การหลั่ง renin จากไต  การหลั่ง aldosterone  salt & water retention  vasoconstriction

Hydralazine  ADRs: headache, flushing, tachycardia, drug- induced lupus  ประโยชน์ในการรักษา - โรคความดันเลือดสูง ไม่ใช่ยาอันดับแรกที่เลือกใช้ ควรใช้ร่วมกับยาอื่น - ภาวะความดันเลือดสูงวิกฤติ ใช้ฉีด esp. ในผู้ป่วย ตั้งครรภ์ - ใช้ร่วมกับ nitrates ในผู้ป่วย CHF ที่ใช้ ACEIs หรือ ARBs ไม่ได้

Minoxidil  ออกฤทธ์ขยายหลอดเลือดแดง มีข้อเสียทำให้เกิด reflex tachycardia & salt and water retention  ประโยชน์ในการรักษา - โรคความดันเลือดสูง ไม่ใช่ยาอันดับแรกที่เลือกใช้ ควรใช้ร่วมกับยาอื่น เช่น beta-blocker - male pattern baldness  ADRS: ปวดศีรษะ หัวใจเต้นไว ขนดก

Calcium Channel Blockers  ยับยั้งการเข้าสู่เซลล์ของ Ca ++ โดย block calcium channel - Blood vessel wall: relaxation - Myocardial wall: decrease contractility - Nodal tissue: decrease conduction  ยากลุ่ม CCBs มีความแตกต่างกันในแง่ผลต่อ หลอดเลือด กล้ามเนื้อหัวใจ และ nodal tissue

Calcium Channel Blockers (CCBs)  Dihydropyridines: - Nifedipine - Felodipine - Amlodipine  Non-dihydropyridines: - Verapamil - Diltiazem

Calcium Channel Antagonists

Verapamil, Diltiazem: Uses  Hypertension: ยาอันดับแรกๆ ที่เลือกใช้  Ischemic heart disease (stable angina, post-MI, post-PTCA) - ควรเลือกใช้ beta-blocker ก่อน - ใช้กรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถใช้ beta-blocker ได้  ใช้ควบคุมอัตราการเต้นของหัวใจห้องล่างใน ผู้ป่วย atrial fibrillation or flutter

Verapamil, Diltiazem: ADRs  ลด cardiac contractility ไม่ใช้ในผู้ป่วย โรคหัวใจล้มเหลวที่มี systolic dysfunction  Hypotension  Bradycardia  Constipation - verapamil  Headache  Peripheral edema พบได้น้อย

Nifedipine, Amlodipine, Felodipine  Uses - Hypertension เป็นยาอันดับแรกๆ - Ischemic heart disease ไม่ควรใช้ก่อน BBs นิยมใช้เสริมฤทธิ์ BBs เพื่อคุมอาการ angina  ADRs - Hypotension - Headche - Peripheral edema พบบ่อย

RAAS antagonists  Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) e.g. enalapril, captopril - ยับยั้งเอ็นไซม์ ทำให้ไม่เกิดการสร้าง angiotensin II  Angiotensin receptor antagonists (ARBs) e.g. losartan, valsartan - ยับยั้งการรวมตัวของ angiotensin II กับตัวรับ (AT 1 receptor) ทำให้ angiotensin II ไม่สามารถ ออกฤทธิ์ได้

RAAS antagonists  Direct renin inhibitors eg. aliskiren - ยับยั้งเอ็นไซม์ renin ทำให้ไม่เกิดการสร้าง angiotensin II

ACEIs & ARBs  ประโยชน์ในการรักษา - Hypertension เลือกใช้เป็นอันดับแรกในผู้ป่วย เบาหวาน ไตเสื่อม โรคหัวใจล้มเหลว - Renoprotective effects - Heart failure - Coronary artery disease (atherosclerosis) แต่ beta-blocker สำคัญกว่า - Post-myocardial infarction

Pathophysiological Effects of Angiotensin II ANGIOTENSIN II Atherosclerosis Cardiac remodeling & dilatation Cardiac remodeling & dilatation Arrhythmogenicity Reduced renal function Reduced renal function

ACEIs & ARBs: ADRs  Hypotension  Hyperkalemia ติดตาม K +  Reduction in GFR (ติดตาม Scr in 1-2 wk)  Fetopathic potential  Angioneurotic edema (ACEIs พบมากกว่า)  Dry cough (ACEIs)

โรคร่วมยาลดความดันเลือด ที่ควรพิจารณาใช้ก่อน เบาหวานACEIs หรือ ARBs ไตเรื้อรังACEIs หรือ ARBs Diuretics หลอดเลือดหัวใจตีบBeta-blockers, ACEIs กล้ามเนื้อหัวใจตายBeta-blockers, ACEIs, Aldosterone antagonists หัวใจล้มเหลวACEIs หรือ ARBs Beta-blockers Diuretics Aldosterone antagonists หลอดเลือดสมอง*Thiazide หรือ Thiazide+ACEIs

QUIZ n ยาในข้อใดทำให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ ภาวะหัวใจเต้นช้า เกิน (bradycardia) ได้ 1. diltiazem 2. verapamil 3. atenolol ก. 1ข. 1 และ 2ค. 1 และ 3 ง. 2 และ 3จ. 1, 2 และ 3

QUIZ n ยากลุ่ม angiotensin-converting enzyme inhibitors และ Angiotensin receptor blockers มีประโยชน์ใน การรักษา ข้อใดบ้าง 1. โรคความดันเลือดสูง 2. โรคหัวใจล้มเหลว 3. โรคหลอดเลือดหัวใจตีบและกล้ามเนื้อหัวใจตาย ก. 1ข. 1 และ 2ค. 1 และ 3 ง. 2 และ 3จ. 1, 2 และ 3

QUIZ n ยาในข้อใดต่อไปนี้ ควรเลือกใช้เป็น ยาอันดับแรก ใน การรักษาโรคความดันโลหิตสูง ในผู้ป่วยที่มีประวัติของ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด ก. hydrochlorothiazide ข. furosemide ค. metoprolol ง. amlodipine จ. enalapril

QUIZ ผู้ป่วยชาย อายุ 60 ปี PMH: HTN, DM Meds: HCTZ 25 mg AM PE: BP 142/90 mm Hg, P 72 LABs: Scr 0.8, BUN 12, K 4.3 ท่านแนะนำการเริ่มยา ติดตามการใช้ยาอย่างไร

Pharmacotherapy of Dyslipidemia

การรักษาภาวะไขมันในเลือดสูง  LDL-Cholesterol (LDL-C) เป็นเป้าหมายหลักในการ รักษาภาวะไขมันในเลือดสูงเพื่อลดการเกิดภาวะ atherosclerosis ของหลอดเลือดแดง เช่น หลอดเลือด หัวใจ หลอดเลือดสมอง หลอดเลือดส่วนปลาย

Total Cholesterol Total Chol (mg/dL)Classification <200Desirable 200-239Borderline high ≥240High

LDL-C LDL-C (mg/dL)Classification <100Optimal 100-129Near optimal 130-159Borderline high 160-189High ≥190Very high

HDL-C HDL-C (mg/dL)Classification <40Low ≥60High

Triglyceride Triglyceride (mg/dL) Classification <150Normal 150-199Borderline high 200-499High ≥500Very high

ยารักษาภาวะไขมันในเลือดสูง  ยาหลักในการลด LDL-C - HMG-Co A reductase inhibitor เช่น Statins - Bile acid sequestrants เช่น Cholestyramine - Cholesterol absorption inhibitor เช่น Ezetimibe  ยาหลักในการลด TG และเพิ่ม HDL-C - Fibric acid derivatives เช่น Gemfibrozil - Nicotinic acid

ยาผลต่อระดับ ไขมันชนิด ต่างๆ ผลข้างเ คียง ข้อห้ามใช้ผล การศึกษา ทางคลินิก HMG-CoA reductase inhibitors (Statins) LDL-C  18-55% HDL-C  5-15% TG  7-30% - Increased liver enzyme - Myopathy Absolute: acute หรือ chronic liver disease Relative: ระวัง การใช้กับยาที่ ยับยั้ง CYP450 และ membrane transporters ต่างๆ ลดอัตราการเกิด coronary events, การตายจาก CHD, การทำ coronary procedures, stroke, และ การตายจากทุก สาเหตุ Bile acid sequestrants LDL-C  15-30% HDL-C  3-5% TG  หรือ  - ระคายเคือง ทางเดิน อาหาร - ท้องผูก - ลดการดูด ซึมยาบางตัว Absolute: TG>400mg/dL Relative: TG>200 mg/dL ลดอัตราการเกิด major coronary events และ การตายจาก CHD

ยาผลต่อระดับ ไขมันชนิด ต่างๆ ผลไม่พึง ประสงค์ ข้อห้ามใช้ผล การศึกษ าทาง คลินิก Nicotinic acid LDL-C  5-25% HDL-C  15-35% TG  20-50% - Fushing - Hyperuricemia หรือ gout - Dyspepsia - Hepatotoxicity - Myopathy Absolute: chronic liver disease; severe gout Relative: DM; hyperuricemia; peptic ulcer disease ลดอัตราการ เกิด major coronary events และ total mortality FibratesLDL-C  5-20% (อาจเพิ่มขึ้นได้ใน ผู้ป่วยที่ TG สูง) HDL-C  10-20% TG  20-50% - Dyspepsia - นิ่วในถุง น้ำดี - Myopathy Absolute: severe renal disease; severe hepatic disease ลดอัตราการ เกิด major coronary events

ยาผลต่อระดับ ไขมันชนิด ต่างๆ ผลไม่พึง ประสงค์ ข้อห้าม ใช้ ผล การศึกษา ทางคลินิก EzetimibeLDL-C  18-20% HDL-C  1-2% TG  7-9% - Hypersensitivity reaction - Myalgia - Increased liver enzymes Noneยังไม่มีการ รายงานผลลด coronary events หรือ mortality ของ ezetimibe เมื่อ ใช้เดี่ยวๆ

Comparison of LDL-C Lowering Effects ได้รับยากลุ่ม statins เป็นเวลา 8 สัปดาห์จากการศึกษาทางคลินิก 164 การศึกษา ยา ร้อยละของ LDL-C ที่ลดลงโดยเฉลี่ย 5 มก. ต่อวัน 10 มก. ต่อวัน 20 มก. ต่อวัน 40 มก. ต่อวัน 80 มก. ต่อวัน Atorvastatin 3137434955 Fluvastatin 1015212733 Lovastatin -21293745 Pravastatin 1520242933 Rosuvastatin 3843485358 Simvastatin 2327323742

ตัวแปรAtorvaPravaRosuvaSimva กระบวนการเปลี่ยนแปลง ยาโดย cytochrome P450 3A4Sullfa- tion 2C93A4 ค่าครึ่งชีวิต (h)14-152201.4-3 เวลาที่เหมาะสม ในการบริหารยา เวลาใด ก็ได้ ก่อนนอนเวลาใด ก็ได้ ก่อนนอน หรือหลัง อาหาร เย็น

Statins: Drug Interactions ยาAtorvaPravaRosuvaSimva Azole antifungals +--+ CCBs---+ Cyclosporine++++ Erythromycin+--+ Gemfibrozil++++ HIV protease inhibitors +--+ Warfarin++++

Statins: Hepatotoxicity ประเภทของความเป็นพิษต่อ ตับ ความถี่ที่ พบ หมายเหตุ Aymptomatic increased aminotransferase (< 3 x ULN) 0.1-3% เกิดกับยากลุ่ม statins ทุกตัว ไม่จำเป็นต้องหยุดยา Acute liver injury with clinically significant พบน้อยพบได้เมื่อให้ร่วมกับยาอื่น Fulminant hepatic failure พบน้อย มาก ประมาณ 2 ต่อ 1 ล้านราย Autoimmune hepatitis มี case report เกี่ยวข้องทางพันธุกรรม

Statins: Myotoxicity  Myalgia – muscle ache or weakness without  CK - Monitor CK weekly, identify other causes  Myositis – muscle symptoms with  CK  Rhabdomyolysis – muscle symptoms +  CK >10 x ULN + increased serum creatinine  Asymptomatic with  CK

Statins: Risk Factors for Myotoxicity อายุ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งมากกว่า 80 ปี) มีรูปร่างค่อนข้างเล็ก หรือ ร่างกายอ่อนแอ โรคร่วมอยู่หลายโรค เช่น เบาหวาน และ โรคไต การได้รับยาหลายตัวพร้อมกัน ผู้ป่วยอยู่ในช่วงก่อน หรือ หลังผ่าตัด การได้รับยาที่มีอันตรกิริยาต่อกัน เช่น fibrates, nicotinic acid (เกิดน้อย), cyclosporine, azole antifungals, macrolides, HIV protease inhibitors, nefazodone, verapamil, amiodarone การดื่มอัลกอฮอล์ปริมาณมากๆ การได้ยา statins ในขนาดสูงๆ

Simvasatin Recommendation by US FDA to Reduce Muscle Injury Contraindicated with simvastatin: n Gemfibrozil n Itraconazole, Ketoconazole, Posaconazole n Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin n HIV protease inhibitors n Nefazodone n Cyclosporine n Danazol

Simvasatin Recommendation by US FDA to Reduce Muscle Injury Do not exceed 10 mg simvastatin daily with:  Verapamil  Diltiazem Do not exceed 20 mg simvastatin daily with:  Amlodipine  Amiodarone

Guideline for Treatment of Blood Cholesterol to Prevent Atherosclerotic Vascular Disease n NCEP ATP III 2001, updated 2004 n NICE 2010 n ESC/EAS 2011 n AACE 2012 n AHA/ACCF 2013

Guideline เดิม: NCEP ATPIII Risk levelNumber of Risk Factors 10-y CHD Risk Goal LDL-C (mg/dL) Start Drug for LDL-C (mg/dL) Goal non- HDL-C (mg/dL) Very highCHD+multiple risk factors, ACS, MS >20%<100 (optional <70) ≥70 (optional if 70-100) <130<130 HighCHD or CHD risk equivalence or  2 risk factors >20%<100≥100<130 Moderately high  2 risk factors10-20%<130 (optional <100) ≥130 (optional if 100-130) <160 Moderate  2 risk factors<10%<130≥160<160 Low0-1 risk factors<10%<160≥190<190

2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline for Prevention of ASCVD n Lifestyle modification n Statin therapy recommended in patients at high- risk for ASCVD n Statin therapy - High-intensity statin therapy - Moderate-intensity statin therapy - Low-intensity statin therapy

Intensity of Statin Therapy High-intensity TherapyModerate-intensity Therapy Low-intensity Therapy  LDL-C ≥50%  LDL-C 30-<50%  LDL-C ≤30% Atorvastatin 80 (40) mg Rosuvastatin 20(40) mg Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 20–40 mg Pravastatin 40 (80) mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin XL 80 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2–4 mg Simvastatin 10 mg Pravastatin 10–20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20–40 mg Pitavastatin 1 mg

Four Major Statin Benefit Groups n Clinical ASCVD (CAD, Atherosclerotic stroke/TIA, PAD) n Primary elevation of LDL-C≥ 190 mg/dL n DM อายุ 40-75 ปี with LDL-C 70-189 mg/dL & without ASCVD n Estimated 10-yr risk ≥ 7.5% (estimated ด้วย Pooled Cohort Equations; PCE)

Statin Benefit Group, age  21 yr Clinical ASCVD High-intensity statin age <75 y Moderate-intensity statin age >75 y, judge benefit and risk age< 75 y & not candidate for high-intensity statins LDL-C≥190 mg/dL DM type 1 or 2 & Age 40-75 yr Moderate-intensity statin High-intensity statin if estimated 10-y ASCVD risk ≥7.5% (IIa recommendation) Yes No High-intensity statin age <75 y Moderate-intensity statin if not candidate for high-intensity statins Yes No Recommendation for Statin Therapy for ASCVD Prevention

Estimated 10-y ASCVD risk ≥5% & 40-75 y Moderate-to-high intensity statin If 10-y risk ≥7.5% Yes No Benefits of statin therapy less clear Consider additional factors influencing ASCVD risk benefits & adverse effect drug-drug interactions patient preference Additional risk factors influencing ASCVD risk Primary LDL-C ≥160 mg/dL or genetic hyperlipidemia Family h/o premature ASCVD C-reactive protein ≥2 mg/L Coronary artery calcium score ≥300 Agatston units or ≥ 75 percentile for age, sex &ethinicity Ankle-brachial index <0.9 Elevated life-time risk of ASCVD Moderate- intensity statin If 10-y risk 5-7.5% (IIa recommendation)

2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline for Prevention of ASCVD n ไม่แนะนำการรักษาตาม LDL-C หรือ non-HDL-C goal n ใช้ moderate to high intensity statin therapy n แนะนำ nonstatin therapy - Inadequate response to statin therapy at maximum tolerated dose - Intolerance to statin therapy - Treat triglyceride ก่อนหาก >500 mg/dL

Controversial Issues: การไม่ตั้งระดับ LDL-C goal n ข้อดี - ไม่ต้องเพิ่มยา, ไม่ต้องติดตาม LDL-C n ข้อเสีย - residual risk - ประเมิน response ต่อยายากในผู้ที่ได้รับยามาก่อน, - ขาด target สำหรับการสื่อสารระหว่างบุคลากรทาง การแพทย์กับผู้ป่วย - อาจทำให้ขาดการติดตามการรักษาอย่างต่อเนื่อง

Case ตัวอย่าง 1 n ชายอายุ 55 ปี n PMH: HTN not on meds n SH: (+) smoking n PE: SBP 145 mm Hg n LABs: LDL-C 75 mg/dL, HDL-C 50 mg/dL n PCE: 9.6% in 10 years n Should statins be given to this patient?

Case ตัวอย่าง 2 n หญิงอายุ 60 ปี n PMH: not remarkable n SH: (-) smoking n PE: SBP 120 mm Hg n LABs: LDL-C 180 mg/dL, HDL-C 50 mg/dL n PCE: 3.8% in 10 years n Should statins be given to this patient?

No Recommendation Made for Two Specific Subgroups n Chronic heart failure (NYHA class II-IV) n ESKD on maintenance hemodialysis

Management of Statin Therapy n ควรติดตาม adherence, การตอบสนองต่อยา, ผลไม่พึงประสงค์ จากการใช้ยา ทุกครั้งภายหลังการเริ่มหรือเปลี่ยนแปลงการใช้ยา ภายในระยะเวลา 4-12 สัปดาห์ n ขนาดของยากลุ่ม statins n ความเสี่ยงการเกิด ASCVD n ความเสี่ยงต่อการเกิด ADR จาก statins n หากผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิด ADR จากการใช้ยาใน ขนาดที่ลด LDL-C ได้สูง ก็ให้พิจารณาใช้ยาในขนาดที่ลด LDL-C ได้ในระดับปานกลางแทน

Management of Statin Therapy n ความเสี่ยงต่อ ADRs n มีโรคร่วมหลายโรค รวมทั้งภาวะที่ตับหรือไตทำงานบกพร่อง n มีประวัติเกิดผลไม่พึงประสงค์จากยา statins มาก่อน n มีประวัติการเกิดโรคของกล้ามเนื้อมาก่อน n มีระดับ ALT สูงกว่า 3 เท่าของค่าสูงสุดที่ถือเป็นปกติ n ผู้ป่วยมีลักษณะหรือใช้ยาอื่นๆ ที่อาจมีผลต่อกระบวน metabolism ของ statins, n ผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 75 ปี n มีประวัติ hemorrhagic stroke, n เป็นผู้ป่วยเชื้อสายเอเชียน

Management of Statin Therapy n ตรวจ lipid profile และ liver function เป็น baseline n หาก LDL-C ลดน้อยกว่าที่ควร (ดูจาก% การลดของ LDL-C) n พยายามเน้น adherence ทั้ง lifestyle และ การใช้ยา n มีสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้ตอบสนองน้อยหรือไม่ เช่น อาหาร ยา โรค n ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง (ASCVD หรือ LDL-C >190 mg/dL) พิจารณาเพิ่มขนาดยา statins ที่ผู้ป่วยยังทนได้ หรือ เพิ่มยาอื่น เพื่อลด LDL-C n ถ้าตรวจ LDL-C <40 mg/dL ติดต่อกัน 2 visits ลดนาดยาลง

Management of Statin Safety n ตรวจ liver transaminase เป็น baseline ไม่แนะนำให้ตรวจ CK เป็น baseline n ตรวจ CK เป็น baseline เฉพาะในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อ myopathy n ผู้ป่วยที่มีประวัติส่วนตัวหรือประวัติครอบครัวมีความผิดปกติ ของกล้ามเนื้อ n เกิดผลไม่พึงประสงค์จากยากลุ่ม statins มาก่อน n ผู้ป่วยที่ได้รับยาอื่นๆ ที่อาจเพิ่มผลไม่พึงประสงค์ต่อกล้ามเนื้อ ได้ n ไม่แนะนำให้ตรวจ liver transaminase และ CK เป็นระยะ

Management of Statin Safety n ตรวจ liver enzyme หรือ CK ซ้ำถ้าเกิดอาการที่สงสัยว่าจะเกิดพิษ n Hepatotoxicity: มีอาการเปลี้ยล้า อ่อนเพลียผิดปกติ ไม่อยาก อาหาร ปวดท้อง ปัสสาวะมีสีเข้มขึ้นเป็นสีน้ำตาล หรือ ผิวหนัง หรือตาเหลือง n Myopathy: มีอาการปวด ตึง แข็งเกร็ง ตะคริว หรือ อ่อนแรง ของกล้ามเนื้อ

Management of Possible Myopathy from Statins n อาการรุนแรง n แนะนำให้หยุดยา statins ทันที n รีบประเมินการเกิด rhabdomyolysis ด้วยการตรวจระดับ CK, serum creatinine และทำ urinalysis เพื่อหาภาวะ myoglobinuria

Management of Possible Myopathy from Statins n อาการน้อยหรือปานกลาง n หยุดยา statins ก่อน n หาสาเหตุอื่นๆ ที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติของ กล้ามเนื้อ เช่น hypothyrodism, rheumatologic disorders n ถ้าหยุดยา แล้วอาการหายไป ควรให้ผู้ป่วยได้รับยา statins เดิมในขนาดเท่าเดิมหรือต่ำลง เพื่อพิจารณาว่า statins เป็น สาเหตุของการเกิดอาการของกล้ามเนื้อจริงหรือไม่ n หากพบว่าใช่ ให้เปลี่ยนไปใช้ยา statins ตัวอื่นๆ ในขนาดต่ำๆ และปรับขนาดขึ้นไปตามความทนต่อยาของผู้ป่วย n หากภายหลังทดลองหยุดยากลุ่ม statins แล้ว อาการผิดปกติ ของกล้ามเนื้อยังคงอยู่ ให้พิจารณาหาสาเหตุอื่นๆ หรือ ปัจจัย เสี่ยงเหล่านั้น แล้วเริ่มยา statins ใหม่ในขนาดเดิม

Management of Statin-induced Diabetes n มีรายงาน statin-induced diabetes n แต่ benefit ยังมากกว่า risk n AHA/ACC 2013 แนะนำตรวจคัดกรอง DM ในผู้ที่ได้ยากลุ่ม statins ตามคำแนะนำของ ADA n หากผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยด้วย DM ให้ผู้ป่วยยังคงได้รับยากลุ่ม statins ต่อไป และปรับเปลี่ยนพฤติกรรมชีวิตตามความเหมาะสม เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิด ASCVD

กรณีศึกษา 1 ผู้ป่วยชาย อายุ 59 ปี มาพบแพทย์ที่คลินิกผู้ป่วยตามนัด PMH: hypertension, s/p CABG (DVD) FH: non-remarkable SH: smoke 1-2 packs per day Meds: hydrochlorothiazide, ASA, enalapril, metoprolol VS: BP 120/70 mm Hg, RR 18 P 75 T 37.6 LABs: Total cholesterol 200 mg/dL, Triglyceride 180 mg/dL, HDL-C 44 mg/dL, LDL-C 120 mg/dL

กรณีศึกษา 2 ผู้ป่วยชาย อายุ 50 ปี มาพบแพทย์ที่คลินิกผู้ป่วยนอกตาม นัด PMH: hypertension, dyslipidemia FH: non-remarkable SH: smoke 1-2 packs per day Meds: hydrochlorothiazide VS: BP 120/70 mm Hg, RR 18 P 75 T 37.6 LABs: Total cholesterol 300 mg/dL, Triglyceride 180 mg/dL, HDL-C 44 mg/dL, LDL-C 220 mg/dL

กรณีศึกษา 3 ผู้ป่วยชาย อายุ 52 ปี มาพบแพทย์ที่คลินิกตามนัด PMH: hypertension, diabetes type 2, dyslipidemia FH: non-remarkable SH: (-) smoking, (-) ethanol MEDs: hydrochlorothiazide, metformin PE: BP 130/80 mm Hg, P 70 bpm LABs: Total cholesterol 200 mg/dL, Triglyceride 150 mg/dL, HDL-C 50 mg/dL, LDL-C 120 mg/dL PCE: risk estimation for CVD = 4.9% ในช่วง 10 ปี

กรณีศึกษา 4 ผู้ป่วยชาย อายุ 50 ปี มาพบแพทย์ที่คลินิกผู้ป่วยนอกตาม นัด PMH: hypertension, diabetes type 2, dyslipidemia FH: non-remarkable SH: smoke 1-2 packs per day Meds: hydrochlorothiazide VS: BP 120/70 mm Hg, RR 18 P 75 T 37.6 LABs: Total cholesterol 300 mg/dL, Triglyceride 180 mg/dL, HDL-C 44 mg/dL, LDL-C 220 mg/dL

กรณีศึกษา 5 ผู้ป่วยหญิง อายุ 60 ปี มาพบแพทย์ตามนัด PMH: hypertension, dyslipidemia FH: premature CHD in father and brother SH: (-) smoking, (-) EtOH Meds: hydrochlorothiazide VS: BP 140/80 mm Hg, RR 18 P 75 bpm, T 37.6 LABs: Total cholesterol 220 mg/dL, Triglyceride 180 mg/dL, HDL-C 44 mg/dL, LDL-C 140 mg/dL PCE: risk estimation for CVD = 6.6% ในช่วง 10 ปี

กรณีศึกษา 6 ผู้ป่วยหญิง อายุ 50 ปี มาพบแพทย์ที่คลินิกผู้ป่วยนอกตาม นัด PMH: hypertension FH: non-remarkable SH: (-) smoking, (-) EtOH Meds: hydrochlorothiazide, enalapril VS: BP 130/80 mm Hg, RR 18 P 75 bpm, T 37.6 LABs: Total cholesterol 250 mg/dL, Triglyceride 180 mg/dL, HDL-C 44 mg/dL, LDL-C 170 mg/dL PCE: risk estimation for CVD = 3.1% ในช่วง 10 ปี

Pharmacotherapy of Diabetes

การแบ่งประเภทของโรคเบาหวาน n Type 1 (beta-cell ถูกทำลาย) n Type 2 (การหลั่ง insulin ลดลง โดยพบภาวะ insulin resistance ร่วมด้วย) พบได้ 90-95% n Other specific types eg. genetic defects in insulin action, genetic defects in beta-cell function n Gestational diabetes mellitus

เกณฑ์การวินิจฉัยโรคเบาหวาน n A1C  6.5%* n FPG  126 mg/dL* n 2-h plasma glucose  200 mg/dL after 75 g anhydrous glucose load* n Classic symptoms + random plasma glucoase  200 mg/dL * ถ้าไม่มีอาการชัดเจน ควรตรวจวัดซ้ำ

Categories of Increased Risk of Diabetes (Pre-diabetes) n Impaired fasting glucose (IFG) − Fasting glucose 100-125 mg/dL n Impaired glucose tolerance (IGT) − 2-h plasma glucose 140-199 mg/dL n A1C 5.7-6.4%

Goals in Management of Type 2 DM n To prevent diabetes-related death and complications − Macrovascular complications  Coronary heart disease (CHD)  Cerebrovascular disease  Peripheral arterial disease − Microvascular complications  Nephropathy  Retinopathy  Neuropathy n To relieve and prevent any diabetes- related symptoms

เป้าหมายการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ParametersGoal A1C<7% Pre-prandial capillary glucose80-130 mg/dL Peak postprandial capillary glucose<180 mg/dL ADA/EASD แนะนำ patient-centered approach  Individualize treatment target  agreement between patient and clinician

เป้าหมายการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด

ParametersGoal A1C<7% Pre-prandial capillary glucose70-130 mg/dL Peak postprandial capillary glucose<180 mg/dL ADA/EASD แนะนำ patient-centered approach  Individualize treatment target  agreement between patient and clinician

Sulfonylureas n Glibenclamide, Glipizide, Gliclazide, Glimepiride n Action: ปิด K ATP channels บน beta-cell ทำให้เกิดการหลั่ง อินซูลินเพิ่มขึ้น ■ ข้อดี - ลด A1C ได้ดี ~1-2% - มีการศึกษาพบว่าลด microvascular risk - สามารถให้วันละครั้งได้ - มียา generic ราคาถูก ■ ข้อด้อย - น้ำหนักเพิ่ม - เกิดภาวะ hypoglycemia - ควรรับประทานก่อนอาหาร

Sulfonylureas Agents Recommended Frequency Daily Dose (mg) Glimepiride1-8OD Glibenclamide1.25-20 OD-BID Glipizide2.5-40OD- BID Gliclazide40-320 OD-BID Gliclazide MR30-120 OD

Glitinides ■ Repaglinide, Nateglinide ■ Action: ปิด K ATP channels บน beta-cell ทำให้เกิดการ หลั่งอินซูลินเพิ่มขึ้น ■ ข้อดี - ออกฤทธิ์เร็ว ให้ก่อนอาหาร ได้ 5 นาที จึงสามารถปรับได้ สะดวกตามมื้ออาหาร ลด post prandial glucose ได้ดี  ข้อด้อย - ต้องให้วันละหลายๆ ครั้ง - ยังคงเกิด hypoglycemia และน้ำหนักเพิ่ม - ข้อมูลระยะยาวน้อยกว่า - ยาราคาแพง

Glitinides: Repaglinide and Nateglinides Agents Recommended Frequency Daily Dose (mg) Repaglinide1.5-16 TID with meal Nateglinide180-360TID with meal  Take 5-30 minutes before meal  Skip dose when skip meal

Biguanides: Metformin ■ กระตุ้น AMP-kinase มีผลลดการสร้างกลูโคสจากตับ ■ ข้อดี - ทำให้น้ำหนัดลด หรือไม่เปลี่ยนแปลง - ไม่เกิด hypoglycemia - ลด A1C ได้ดี (~1-2%) - ลด micro- และ macrovascular risk ได้ ■ ข้อด้อย - ผลไม่พึงประสงค์ทางเดินอาหาร คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ท้องเสีย, lactic acidosis (rare), B12 deficiency - ข้อห้ามใช้: renal failure, CHF with renal failure, hypoxia, dehydration,

Metformin ■ Dosing - ขนาดทั่วไป 500 mg OD - 850 mg TID - แนะนำรับประทานพร้อมอาหาร เพื่อลดผลข้างเคียง ทางเดินอาหาร - เริ่มด้วย 500-1000 mg/d แล้วเพิ่มขึ้นทีละ 500 mg ทุก 3-5 วัน - ประเมินผลที่ 2 สัปดาห์

Glitazones (Thiazolidinediones): Pioglitazone ■ กระตุ้น PPAR-gamma มีผลเพิ่ม insulin sensitivity ■ ข้อดี - ออกฤทธิ์ลด insulin resistance และผลเกิดต่อเนื่อง - ไม่เกิด hypoglycemia - ให้ยาวันละครั้ง - มีผลดีต่อ lipid profile ■ ข้อด้อย - เคยมีรายงานเพิ่ม bladder CA (pioglitazone), bone fracture - น้ำหนักเพิ่ม - อาการบวมจากการสะสมน้ำ ไม่แนะนำใช้ใน heart failure - ออกฤทธิ์ช้า อย่างน้อย 2-4 สัปดาห์

Glitazones: Pioglitazone Agents Recommended Frequency Daily Dose (mg) Pioglitazone15-45 OD  เริ่มเห็นผลลดระดับน้ำตาลในเลือดที่ 2 สัปดาห์ ผล เต็มที่ที่ 4 สัปดาห์ * Rosiglitazone ถูกถอนออกจากการจำหน่ายไปแล้ว เนื่องจากมีข้อมูลเพิ่มการเกิด MI

Alpha-glucosidase Inhibitors: Acarbose, Voglibose ■ ยับยั้งเอนไซม์ alpha-glucosidase ที่ผนังลำไส้ จึงชะลอการดูด ซึมน้ำตาลเข้าสู่กระแสเลือด ■ ข้อดี - ช่วยลด postprandial glucose ได้ดี - ไม่เกิด hypoglycemia - ไม่ถูกดูดซึม ผล systemic น้อย ■ ข้อด้อย - ต้องให้วันละ 3 ครั้ง ตามมื้ออาหาร - ผลข้างเคียงต่อทางเดินอาหารมาก: ท้องเสีย อืด - ลด A1C ได้ค่อนข้างน้อย (~0.5-1.0%)

Alpha-Glucosidase Inhibitors Agents Recommended Frequency Daily Dose (mg) Acarbose75-300 TID with meal Voglibose0.6-0.9TID with meal  เริ่มให้ยาวันละครั้งก่อน แล้วค่อยๆ เพิ่มทุก 1-2 สัปดาห์ เป็นวันละ 3 ครั้ง เพื่อลดปัญหาต่อทางเดินอาหาร  ถ้าเกิดภาวะ hypoglycemia ต้องใช้ กลูโคส  แนะนำให้รับประทานยาพร้อมอาหารคำแรก

Incretin-based Therapy for Type 2 DM n Incretin เป็นกลุ่มของฮอร์โมนที่หลั่งออกมาจากเซลล์ใน ลำไส้ ประกอบด้วย − Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) − Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) n การหลั่งเกิดจากการกระตุ้นโดยน้ำตาล กับไขมัน n ยา Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Sitagliptin และ GLP-1 agonists: Exenatide

Incretin-based Therapy for Type 2 DM

DPP-4 Inhibitors: Sitagliptin, Vildagliptin,Saxagliptin n DPP-4 inhibitors enhance effects of GLP-1 and GIP, increase glucose-mediated insulin secretion, suppress glucagon secretion n ข้อดี: ไม่เกิด hypoglycemia, weight neutral, well- tolerated, no drug interaction report n ข้อด้อย: ลด A1C by 0.6-0.9%, มีรายงาน urticaria/angioedema, pancreatitis, ข้อมูลความ ปลอดภัยน้อย, ราคาแพง

Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitors: Sitagliptin n Approved for use as monotherapy or used in combination with metformin or TZDs n Dosing − Normal renal function 100 mg/d taken with or without food − CrCl 30-50 ml/min, decrease dose to 50 mg/d − CrCl <30 ml/min, decrease dose to 25 mg/d

Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Mimetic: Exenatide n GLP-1: − Naturally occurring peptide produced by small intestine − Binds to GLP-1 receptor on beta-cell − Potentiate glucose-stimulated insulin secretion − Suppress glucagon secretion − Slow gastric motility − Stimulate proliferation & differentiation of beta-cell − Increase satiety

Exenatide n ข้อดี: ลด postprandial glucose, น้ำหนักลด ~2-3 kg over 6 mo, ไม่เกิด hypoglycemia, improve beta-cell mass and function n ข้อด้อย: - ลด A1C by 0.5-1.0% - เกิด ADR: Nausea, vomiting, diarrhea, report of acute pancreatitis - เกิด drug interaction จากการลดการดูดซึมของยาที่ให้โดยการ รับประทาน - ต้องให้โดยการฉีดเท่านั้น n Dosing: 5-10 mcg SC within 60 min before meal BID (6-h apart for each meal)

Efficacy in Lowering A1C Agents% decreased in A1C Sulfonylureas1.5-2 Glitinides1.5-2 Metformin1.5-2 Glitazones1-1.5 Glucosidase inhibitors 0.5-1 DPP-4 inhibitors 0.5-1 GLP-1 agonists 0.5-1

แนวทางการเลือกใช้ยาคุมระดับน้ำตาล n Lifestyle modification n เริ่มด้วยยา Metformin n 2-drug combination (รวมการใช้ insulin ด้วย) 3-drug combination ( รวมการใช้ insulin ด้วย ) n Insulin therapy

แนวทางการเลือกใช้ยาคุมระดับน้ำตาล

Physiological Insulin Secretion n Basal insulin - หลั่งออกมาจาก beta-cell ในขนาดต่ำๆ 1-2 unit/h เพื่อควบคุมการสร้างน้ำตาลจากตับระหว่าง มื้ออาหาร n Bolus insulin หรือ Meal insulin - หลั่งออกมาจาก beta-cell ตามมื้ออาหาร เพื่อ ลดระดับน้ำตาลในเลือดหลังมื้ออาหาร

Insulin

Insulin & Insulin Analogs InsulinsOnset (h)Time-to-Peak (h)Duration (h) Bolus หรือ meal insulin Regular0.5-12-46-8 Lispro0.1-0.50.5-2.52-4 Aspart0.1-0.31-33-5 Basal insulin NPH1-35-1013-18 Detemir1-26-820-24 Glargine1-2No pronounced peak20-24 Premixed insulin NPH/Regular 70/300.5-13-612-16 NPH/Lispro 75/250.1-0.52-512-16

Human Analogs Human Insulin Analogs n Rapid acting insulin eg. Lispro, Aspart - ดัดแปลง amino acid ในโครงสร้างของ human insulin ทำให้ self-association ลดน้อยลง จึงถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดเร็วขึ้น เมื่อให้เข้า subcutaneous tissue n Long acting insulin eg. Insulin glargine - Glargine มีการเปลี่ยน amino acid ของ human insulinทำให้ isoelectric point เปลี่ยนจาก pH 5.4 เป็น 6.7 แต่ยาถูกเตรียมที่ pH =4 จะมีลักษณะใส เมื่อฉีดเข้า subcutaneous tissue จะ ตกตะกอนและถูกปลดปล่อยออกมาอย่างช้าๆ ห้ามผสมกับยาอื่น เด็ดขาด

Insulin & Insulin Analogs

Insulin Replacement Therapy

n Once-daily basal insulin - มักใช้ร่วมกับยารับประทาน - NPH หรือ glargine - เริ่ม 10 units หรือ 0.1-0.2 units/kg/day - เป้าหมาย: fasting blood glucose ตอนเช้า

Basal Insulin Dose Adjustment ระดับน้ำตาลในเลือดที่วัดได้ ในช่วง 3-7 วันที่ผ่านมา (mg/dL) การปรับขนาดยา* <70ลดขนาดยาลง 2 u 70-130ไม่ต้องปรับขนาดยา 131-179เพิ่มขนาดยาขึ้น 2 u  180เพิ่มขนาดยาขึ้น 4 u * ไม่ควรปรับขนาดยาขึ้นถ้าตรวจพบระดับน้ำตาล <70 mg/dL ในวันใดวันหนึ่ง หรือ มีอาการ hypoglycemia

Insulin Replacement Therapy n เมื่อเริ่ม basal insulin แล้ว พยายามปรับขนาด ยาจนได้ FPG ตอนเช้าตามเป้าหมาย n ผ่านไป 3 เดือน ควรเจาะ A1C ถ้าน้อยกว่า 7% ไม่ ต้องเปลี่ยนแปลงการฉีด ตรวจ A1C เป็นระยะ n ถ้า A1C ≥7% ตรวจ preprandial glucose เพิ่ม การฉีดยา insulin ตามค่า preprandial glucose ที่ สูงกว่าระดับ 130 mg/dL

Insulin Dose Adjustment ระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงกว่า เป้าหมาย การปรับขนาดยาอินซูลิน ก่อนอาหารเช้าBasal insulin ก่อนอาหารเย็น หรือ ก่อนนอน ก่อนอาหารกลางวันPrandial insulin ก่อนอาหารเช้า ก่อนอาหารเย็น Basal insulin ก่อนอาหารเช้า หรือ prandial insulin ก่อนอาหารกลางวัน ก่อนนอนPrandial insulin ก่อนอาหารเย็น หลังอาหารเช้าPrandial insulin ก่อนอาหารเช้า หลังอาหารกลางวันPrandial insulin ก่อนอาหารกลางวัน หลังอาหารเย็นPrandial insulin ก่อนอาหารเย็น ระหว่างนอนBasal insulin ก่อนอาหารเย็น หรือ ก่อนนอน

Insulin Replacement Therapy n Premixed-insulin therapy − อาจใช้ร่วมกับยารับประทาน metformin หรือ glitazones − ไม่ควรใช้ร่วมกับยากระตุ้นการหลั่งอินซูลิน เช่น SU − เป็นการให้ทั้ง basal และ bolus insulinในอัตราส่วนคงที่ − Less flexible ในการปรับนาดยาทำให้เกิด hypo- หรือ hyperglycemia ได้มากกว่า − โดยทั่วไปขนาดที่ให้เริ่มต้น 0.4-0.6 u/kg/day − 2/3 ของ total daily dose ให้ก่อนอาหารเช้า อีก 1/3 ให้ ก่อนอาหารเย็น

ข้อบ่งชี้การรักษาด้วยยาฉีดอินซูลินในผู้ป่วย เบาหวานแบบที่ 2 n ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงมาก n ใช้ยาเม็ด 2 ชนิดแล้วยังคุมน้ำตาลไม่ได้ n อยู่ในภาวะผิดปกติ เช่น ติดเชื้อ อุบัติเหตุรุนแรง n ระหว่างการผ่าตัด การตั้งครรภ์ n มีความผิดปกติของตับไตที่มีผลต่อยา n แพ้ยาเม็ดรับประทาน สมาคมโรคเบาหวาน สมาคมโรคต่อมไร้ท่อ สปสช. แนวทางเวชปฏิบัติสำหรับโรคเบาหวาน พ.ศ. 2551

ตำแหน่ง ของการ ฉีดยา อินซูลิน

Barriers to Insulin Initiation: Psychological Insulin Resistance n Perceived loss of control over one’s life n Poor self-efficacy n Perceived personal failure n Perceived disease severity n Injection-related anxiety n Perceived no benefit of insulin therapy n Perceived harm of insulin therapy

Patient Education on Insulin n ไม่สร้างทัศนคติที่ไม่ดีต่อการฉีดยาอินซูลิน n ค้นหาสาเหตุแท้จริงของการไม่ยอมรับยาฉีดอินซูลิน n แนะนำให้ลองใช้สั้นๆ n เสริม self-efficacy: แสดงวิธีฉีด ให้ลองฉีดเอง n Insulin pen n แจงประโยชน์ ข้อดีของยาฉีดอินซูลิน n คลายกังวลเรื่องผลไม่พึงประสงค์ esp. hypoglycemia n ให้ผู้ป่วยเข้ามามีส่วนร่วม, เพิ่ม self-management skill

ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ n ภาวะที่ระดับน้ำตาลในเลือด <70 mg/dL ผู้ป่วยมีอาการ ของน้ำตาลในเลือดต่ำ และ อาการดีขึ้นเมื่อได้รับการ รักษาด้วยน้ำตาล n สาเหตุในผู้ป่วยเบาหวาน − รับประทานอาหารคาร์โบไฮเดรทไม่เพียงพอ หรือ ไม่ตรงเวลา − ออกกำลังกาย หรือ ทำงานมากเกินไป หรือ เครียดมาก − รับประทานยาขนาดสูงเกินไป − เกิดอันตรกิริยาระหว่างยาลดน้ำตาลกับยาอื่น หรือ อัลกอฮอล์

อาการภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ n อาการเตือนเริ่มแรก − สั่น เหงื่อออก ชาตามริมฝีปากและลิ้น หิว ใจสั่น ปวดศีรษะ n อาการทางระบบประสาท − เห็นภาพซ้อน ไม่มีสมาธิ พูดไม่ชัด − สับสนมึนงง หงุดหงิด − กระสับกระส่าย เหงื่อออกมาก − ชัก − แขนขาอ่อนแรง − หมดสติ

การแก้ไขภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ n เมื่อเริ่มมีอาการเตือน ให้รับประทานคาร์โบไฮเดรท 15-20 กรัม เช่น ลูกอม 3-4 เม็ด น้ำผลไม้ 1 แก้ว (120-150 ml) นม 1 แก้ว (240 ml) น้ำอัดลม 1 แก้ว n อีก 15 นาที เช็คน้ำตาลในเลือด หากยังต่ำอยู่ หรือ อาการ ไม่ดีขึ้น ให้รับประทานคาร์โบไฮเดรทอีก 15-20 กรัม n อีก 15 นาที ควรเช็คน้ำตาลในเลือด หากยังต่ำอยู่ หรือ อาการไม่ดีขึ้น ควรไปโรงพยาบาล

การแก้ไขภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ n ถ้าน้ำตาลสูงกว่า 70 mg/dL แล้ว หรือ อาการดีขึ้นให้ พิจารณาว่า อาหารมื้อหลักอีกไม่เกิน 1 ชั่วโมงก็ให้ รับประทานอาหารเลย แต่ถ้านานกว่า 1 ชั่วโมง ควรให้ รับประทานอาหารว่างที่มีแป้งและไขมันร่วมด้วย จะช่วย คงระดับน้ำตาลในเลือดได้ดีกว่า

การป้องกันภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ n ผู้ป่วยควรมีอาหารน้ำตาลติดตัวไว้เสมอ เช่น ลูกอม น้ำตาลก้อน n แนะนำให้สังเกตอาการเตือนของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ แนะนำการตรวจระดับน้ำตาลในเลือดเมื่อมีอาการ n รับประทานอาหารตรงเวลา ปริมาณคาร์โบไฮเดรท สม่ำเสมอ

QUIZ n ยาลดน้ำตาลในเลือดข้อใดมีผลไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ คือ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย 1. acarbose 2. metformin 3. glibenclamide ก. 2ข. 1 และ 2ค. 1 และ 3 ง. 2 และ 3จ. 1, 2 และ 3

QUIZ n ยาลดน้ำตาลในเลือดข้อใดควรแนะนำให้รับประทานก่อน อาหาร 30 นาที 1. pioglitazone 2. acarbose 3. glibenclamide ก. 3ข. 1 และ 2ค. 1 และ 3 ง. 2 และ 3จ. 1, 2 และ 3

QUIZ n ยาลดน้ำตาลในเลือดข้อใดที่ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะ โรคหัวใจล้มเหลว 1. metformin 2. glibenaclamide 3. pioglitazone ก. 3ข. 1 และ 2ค. 1 และ 3 ง. 2 และ 3จ. 1, 2 และ 3

QUIZ n Insulin ในข้อใดใช้เป็น basal insulin 1. insulin NPH 2. insulin lispro 3. insulin glargine ก. 3ข. 1 และ 2ค. 1 และ 3 ง. 2 และ 3จ. 1, 2 และ 3

Drugs Used in Hypertension, Dyslipidemia & Diabetes อรัมษ์ เจษฎาญานเมธา Pharm.D., Ph.D. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

งานนำเสนอที่คล้ายกัน

งานนำเสนอที่คล้ายกัน

เรื่องโครงการ

การติดต่อกลับ

เข้าสู่ระบบ

ลงทะเบียนผ่านเครือข่ายสังคม:

Drugs Used in Hypertension, Dyslipidemia & Diabetes อรัมษ์ เจษฎาญานเมธา Pharm.D., Ph.D. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

งานนำเสนอที่คล้ายกัน

งานนำเสนอที่คล้ายกัน

เรื่องโครงการ

การติดต่อกลับ