งานนำเสนอกำลังจะดาวน์โหลด โปรดรอ

งานนำเสนอกำลังจะดาวน์โหลด โปรดรอ

Incretin New drugs treatment of type 2 DM Anupol Panitchote.

งานนำเสนอที่คล้ายกัน


งานนำเสนอเรื่อง: "Incretin New drugs treatment of type 2 DM Anupol Panitchote."— ใบสำเนางานนำเสนอ:

1 Incretin New drugs treatment of type 2 DM Anupol Panitchote

2 Pathophysiology of T2DM 1.Impaired insulin secretion 2.Peripheral insulin resistance 3.Excessive hepatic glucose production 4.Progressive failure of  -cell function

3 Concept ของ incretin เริ่มจากการศึกษา ให้ผลว่า insulin จะตอบสนองต่อ oral glucose มากกว่า IV glucose ในจำนวน สัดส่วนที่เท่ากัน oral nutrient ingestion เป็น potent insulin secretagou ges ซึ่งมี ส่วนทำให้ เกิด insulin release

4 Incretin hormones เป็น peptides ที่ถูก สร้างจาก GI tract โดยถูกสร้างเมื่อมี nutrient ingestion และนำไปสู่ insulin secretion Postprandial hormone ที่มี incretin-like activity มี 2 hormones คือ Gastric inhibitory polypeptide (GIP) Glucagon like peptide 1 (GLP-1)

5 GIP ถูก secrete โดย K cell บริเวณ duodenum และ proximal jejunum ซึ่ง cell เหล่านี้อยู่ในตำแหน่งที่เป็น ideal location ใน การตอบสนองต่อ nutrient ingestion GLP-1 ถูก secrete โดย L cell บริเวณ ileum และ colon Diabetes care.2003 Oct;26(10): Rapid inactivation and degradation โดย dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) โดยใช้ เวลาเป็นนาที excrete ออกทาง kidney

6 GIP action 1. Inhibit gastric acid secretion 2. Regulates fat metabolism in adipocytes - stimulation of lipoprotein lipase activity - fatty acid incorporation - fatty acid synthesis 3. Promote  -cell proliferation & cell survival in islet cell line studies 4. GIP does not inhibit glucagon secretion or gastric emptying

7 animal data Muscle, liver and fat cell ไม่มี GLP-1 receptor Diabetes care.2003 Oct;26(10):

8 GLP-1 มาจาก large proglucagon precursor ซึ่งจะ encode peptide glucagon ร่วมด้วย โดย GLP-1 จะมี 2 form คือ 1. GLP-1 (7-37) amide 2. GLP-1 (7-36) amide

9 IN T2DM พบว่า Normal GIP secretion & defective GIP response Reduced GLP-1 secretion & preserved GLP-1 response Diabetes care.2003 Oct;26(10):

10 Plasma GLP-1 concentration in T2DM The Journal of Clinical Endocrinology & metabolism. 2001;86(8):

11 Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia Feb;40(2): OBJ : determined the effects of continuous intravenous infusion of GLP-1 (7-36) amide, from hours, on glucose and insulin concentrations overnight and in response to three standard meals, in eight subjects with NIDDM.

12 Continuous GLP-1 infusion สามารถลด overnight glucose concentration จาก 7.8 เป็น 5.1 mmol/l (P<0.02)

13 Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study OBJ : ศึกษาผลของ GLP-1 ต่อ glycaemic control, BW, insulin resistance,  -cell function The Lancet 2002; 359:

14 FPG at 0 & 8 h. mean values ไม่แตกต่างกัน ในระยะเวลา 6 wk FPG at 0 & 8 h ลดลงอย่าง significant ใน ระยะเวลา 6 wk The Lancet 2002; 359:

15 GLP-1 group มี wt loss อย่าง significant Saline group wt loss ไม่ significant

16

17 Incretin Based therapies Clinical dev. Exenatide (GLP-1R agonist)Approved Liraglutide (GLP-1R agonist)Phase 3 Vildagliptin (DPP-IV inhibitor)Phase 3 MK-0431 (DPP-IV inhibitor)Phase 3 CJC-1131 (GLP-1R agonist)Phase 2 AVE0010 (GLP-1R agonist)Phase 1/2

18 Exendin-4 Exendin- 4 เป็น GLP-1R agonist มี 39 amino acid Isolated จาก salivary gland venom of lizard Heloderma suspectum (Gila monster) มี 53 amino acid ที่เหมือนกับ mammalian GLP-1 Highly resistant ต่อ proteolytic activity ของ DPP-IV Long action of action Subcutaneous daily administration ของ exendin-4 ใน T2DM สามารถลด BS และ HbA 1 C ได้อย่าง significant ในช่วง 1 เดือน การรักษา

19 Effect on Glycemic Control of Exenatide (Synthetic Exendin-4) Additive to Existing Metformin and/or Sulfonylurea Treatment in Patients With Type 2 Diabetes OBJ : ศึกษาประสิทธิภาพของ AC2993 ในการ improve glycemic control ใน T2DM ที่ได้รับ การรักษาด้วย sulfonylureas of metformin alone หรือ combination เป็นเวลา 28 วัน Study : randomized, triple-blind, parallel- group, placebo-controlled study (116 patients ได้ subcutaneous AC µg/kg) แบ่งผู้ป่วยเป็น 3 กลุ่มในกลุ่ม Rx : BID (breakfast, dinner) BID (breakfast, bedtime) TID (breakfast, dinner, bedtime) Diabetes care.2003 Aug;26(8):2003

20 Postprandial plasma glucose Significant reduction Significant reduction ใน postprandial plasma glucose ในกลุ่ม treatment เมื่อเปรียบเทียบ กับ placebo (P<0.004) Fasting plasma glucose Non-significant reduction Non-significant reduction ใน fasting plasma glucose ในกลุ่ม treatment เมื่อเปรียบเทียบ กับ placebo Diabetes care.2003 Aug;26(8):2003

21 A : Treatment group สามารถลด serum fructosamine ใน day 28 ได้อย่าง significant เมื่อ เปรียบเทียบกับ placebo (P<0.004) B : Treatment group สามารถ ลด HB A 1 C ใน day 28 ได้อย่าง significant เมื่อ เปรียบเทียบกับ placebo Diabetes care.2003 Aug;26(8):2003

22 Body weight & serum lipid - No significant effect Adverse event - N/V (31%) - Hypoglycemia (15%) เกิดเฉพาะ ผู้ป่วยที่ได้ sulfonylurea Diabetes care.2003 Aug;26(8):2003

23 Effects of Exenatide (Exendin-4) on Glycemic Control Over 30 Weeks in Sulfonylurea-Treated Patients With Type 2 Diabetes OBJ : ประเมินความสามารถของ exendin-4 ในการ improve glycemic control ใน T2DM ที่ fail ต่อ maximum effect ของ sulfonylurea Diabetes care.2004 Nov;27(11):2628

24 12 wk แรก exenatide group มี การลดลงของ HB A 1 C เมื่อเทียบกับ placebo ที่ลดลงเพียงเล็กน้อย หลังจาก 12 wk จะ เข้า plateau และเพิ่ม เล็กน้อยเมื่อจบ study At 30 wk Hb A1C เปลี่ยนแปลง 10 µg group : % 5 µg group : % placebo : % (P<0.0002) Hb A 1 C Diabetes care.2004 Nov;27(11):2628

25 Plasma glucose Fasting plasma glucose ใน 10  g gr mmol/l 5  g gr mmol/l placebo mmol/l ( P<0.05 ใน placebo เปรียบเทียบกับ 10  g gr.) 10  g gr. มี wt loss sig 5  g gr. ไม่มี wtloss sig Weight loss Diabetes care.2004 Nov;27(11):2628

26 Safety - serious treatment adverse event ต่ำ - Most frequent : G/I S/E - No case of severe hypoglycemia Diabetes care.2004 Nov;27(11):2628

27 NN2211 (Liraglutide) เป็น GLP-1 derivative เมื่อ sucutaneous injection จะ slow release และจับกับ albumin ทำให้เกิด DPP-IV resistant Half-life : hr. Study 11 subject with T2DM ได้ single Liraglutide injection (10µg/kg) ลด fasting plasma glucose over 12 hr Suppress of glucose excursion and slow gastric emptying

28 Improved Glycemic Control With No Weight Increase in Patients With Type 2 Diabetes After Once-Daily Treatment With the Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Analog Liraglutide (NN2211) OBJ : ประเมินประสิทธิภาพ และความปลอดภัย ของ Liraglutide ใน 12 wk ที่รักษาผู้ป่วย T2DM Study : Double-blind, randomized, parallel- group, placebo-controlled trial 193 pts

29 Hb A 1 C ลดทุกกลุ่มยกเว้น กลุ่ม dose mg dose กลุ่ม 0.6, 0.75 ลด Hb A 1 C sig > placebo pt กลุ่ม dose 0.6, 0.75 มี 59% ที่ Hb A1C < 7%

30 Dose ที่สามารถ ลด FBS ได้ sig คือ 0.225, 0.6, 0.75 mg Fasting plasma glucose

31 CJC 1131 เป็น GLP-1 analogue containing with reactive linker that facilitates (irreversible) blinding to serum albumin complex นี้ resistance ต่อ DPP-IV Reduce basal and postpandial plasma glucose concentration ใน normoglycemic and hyperglycemic mice Slow gastric emptying and suppressed food intake in rat Elimination half-life 9-14 day

32 12 wk double, blind study of once daily CJC existing metformin treatment in pt with T2DM Hb A1C reduction ~ 1% จาก baseline wt loss 2.5 kg. S/E : nausea vomiting

33 DPP-IV inhibitor DPP-IV ทำหน้าที่ inactivate GLP-1 DPP-IV พบบริเวณ epithelial cell ของ kidney, intestine, liver(bile duct) and pancrease และบน epithelial cell ของ vasculature, อบู่บน fibroblast, cell ที่ contact กับ CSF

34 Twelve-and 52-week efficacy of the Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor LAF237 in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes OBJ : Assess efficacy of DDP-IV LAF237 เปรียบเทียบกับ placebo ในการรักษาผู้ป่วย T2DM ที่ได้ metformin ในการรักษา Diabetes care.2004 Dec;27(12):2874

35 LAF237-treated pts สามารถลด Hb A1C ที่ 12 wk % เปรียบเทียบกับ placebo ซึ่งไม่มีการเปลี่ยนแปลง Hb A1C ไม่เปลี่ยนแปลงอีกในช่วง wk12- wk52 (LAF237-treated pts) ในกลุ่ม placebo group Hb A1C เพิ่มขึ้น Diabetes care.2004 Dec;27(12):2874

36 Thank you for attention


ดาวน์โหลด ppt Incretin New drugs treatment of type 2 DM Anupol Panitchote.

งานนำเสนอที่คล้ายกัน


Ads by Google