งานนำเสนอกำลังจะดาวน์โหลด โปรดรอ

งานนำเสนอกำลังจะดาวน์โหลด โปรดรอ

Inherited Biochemical Disorders พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name & Facebook) พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name.

งานนำเสนอที่คล้ายกัน


งานนำเสนอเรื่อง: "Inherited Biochemical Disorders พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name & Facebook) พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name."— ใบสำเนางานนำเสนอ:

1 Inherited Biochemical Disorders พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name & Facebook) พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name & Facebook) ปีการศึกษา มกราคม 2555 ปีการศึกษา มกราคม 2555

2 Learning Objectives: The student should be able to 1. discuss the general basis of biochemical disorder. 2. discuss the general basis of diagnosis and treatment of the biochemical disorder 3. describe biochemical basis of metabolic disorders relating to their clinical findings: - phenylketonuria & non-PKU - urea cycle disorders - organic acidemia - glycogen storage diseases - lysosomal storage diseases - lactic acidosis and mitochondrial disorders - porphyrias - hypercholesterolemia type IIa - glucose 6-phosphate dehydrogenase

3 INBORN ERRORS OF METABOLISM โรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากความผิดปกติใน ระดับยีน ทำให้โปรตีนที่เป็นผลิตผลจากยีนนี้สร้าง ได้น้อยลง หรือไม่ได้เลย หรือมีความผิดปกติไป ส่งผลให้มีความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม และมี อาการแสดงของโรคเกิดขึ้น R S M INHERITED BIOCHEMICAL DISORDERS GENETIC METABOLIC DISEASES (หน้า 255)

4 Single gene defect : Mendelian disorder Autosomal recessive : mostly X-linked : Ornithine transcarbamylase deficiency, Adrenoleukodystrophy Glucose-6 phosphate dehydrogenase deficiency Fabry ’ s and Hunter ’ s diseases INBORN ERRORS OF METABOLISM R S M Rare disease but collectively common Autosomal dominant : porphyria (หน้า 256)

5 I E M ในระดับชีวเคมี I E M ในระดับชีวเคมี Enzyme defects and their consequences Defects in membrane receptors and transport systems Alteration in structure, function or quantity of non-enzyme proteins Defects resulting in unusual interactions to stimuli or chemical agents (หน้า 257)

6 Onset of IEM At birth or neonate ~ 37% Infancy ~ 46% Childhood ~ 12% Later life ~ 5% หากสามารถวินิจฉัยได้รวดเร็ว พร้อมกับการได้รับ การรักษา และป้องกันที่เหมาะสม ผู้ป่วยอาจสามารถ ดำรงชีวิตเฉกเช่นคนปกติ ป้องกันความพิการทางสมองได้ (หน้า 256)

7 การวินิจฉัยให้ได้รวดเร็วขึ้นอยู่กับ คิดถึงโรค IEM ในการวินิจฉัยแยกโรค การตรวจกรองทารกแรกคลอด อาการแสดง การวินิจฉัย การตรวจทางห้องปฏิบัติการขั้นต้น การตรวจทางห้องปฏิบัติการจำเพาะ (หน้า 258)

8 Frequently sepsis, particularly with E. coli อาการและอาการแสดงที่ชวนให้สงสัย Acutely illness following a period of normalcy Sepsis-like syndrome begin shortly after birth Seizures, lethargy and coma, Recurrent of vomiting Apnea or respiratory distress or hyperpnea Unusual or abnormal odor Jaundice Ataxia, hypotonia, hypertonia, intractable hiccups Dysmorphic features, organomegaly Positive family history or parental consanguinity Nutrient or substance intolerance Temperature instability Developmental delay สรุป หากทารกหรือเด็กมีอาการผิดไปจากปกติ ให้นึกถึง IEM

9 Odor Metabolic disorders Sweaty feetGlutaric acidemia, Type II Isovaleric acidemia Swimming poolHawkinsinuria Maple syrupMaple syrup urine disease CabbageMethionine malabsorption Tomcat urine  -methylcrotonylglycinuria Hop-likeOasthouse urine disease Mousy, mustyPhenylketonuria Rotting fishTrimethylaminuria Rancid, fishy or cabbageTyrosinemia

10 ผลตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการทีอาจพบผิดปกติ 1. Alkalosis or acidosis 2. Hyperammonemia 3. Hypoglycemia 4. Ketosis or ketonuria 5. High lactate or pyruvate in blood or CSF 6. Anemia 7. Recurrent or persistant leucopenia 8. Thrombocytopenia

11 การวินิจฉัยจำเพาะ ระดับเซลล์ และเนื้อเยื่อ : ดูลักษณะ และพยาธิสภาพ ระดับชีวเคมี : วิเคราะห์หาระดับสารปกติ หรือ ผิดปกติ เอนไซม์ หรือโปรตีน จากเซลล์ เนื้อเยื่อ เลือด ปัสสาวะ amniotic cells/fluid ระดับยีน : ดูความผิดปกติในระดับ gene และ genome (หน้า 258)

12 การรักษา จำกัดสารที่อาจส่งผล (Substrate restriction) เสริมสารที่พร่อง (Metabolite supplementation) เสริมเอนไซม์ที่บกพร่อง (Enzyme replacement) เหนี่ยวนำให้สร้างเอนไซม์ที่พร่องให้สูงขึ้น (Enzyme induction) ยับยั้งวิถีที่ทำให้เกิดสารที่ส่งผล (Metabolic inhibition) กำจัดสารที่เป็นพิษ (Removal of toxic metabolites) เปลี่ยนถ่ายอวัยวะ (Organ replacement) พันธุกรรมบำบัด (Gene replacement) ป้องกันไม่ให้เกิดภาวะขาดพลังงาน (Catabolism prevention) การรักษาแบบประคับประคอง (Supportive treatments) (หน้า 259)

13 Enzyme defects and their consequences

14 Feedback inhibition Substrate I1I1 I2I2 Product M1M1 M2M2 A B + - X Y + - Biochemical Pathway Product deficiencyFeedback control breakdown Precursor and/or intermediate accumulation Alternate pathway utilization (หน้า 257)

15 ความผิดปกติ การคั่งของโมเลกุล ขนาดเล็ก รั่วออกจากเซลล์ ของเหลวนอกเซลล์ เนื้อเยื่ออื่น ๆ เลือด / ปัสสาวะ ความผิดปกติ การคั่งของโมเลกุล เชิงซ้อนขนาดใหญ่ สะสมอยู่ภายในเซลล์ เกิดเป็นแวคูโอล ภายในเซลล์ พยาธิสภาพของเซลล์ เนื้อเยื่อและอวัยวะ พยาธิสรีรภาพ (หน้า 258) ย่อยสลายไม่ดี

16 อุบัติการณ์ 1:15,000 (ไทย ~ 1:10,000) การถ่ายทอดทางพันธุกรรม AR ตำแหน่งบนโครโมโซม 12q22-q24.1 ลักษณะทางคลินิกตาสีอ่อน ผมสีจาง ผิวบาง มีผื่นตามตัว (eczema) กลิ่นสาบหนู หากไม่ได้รับการรักษา จะ พิการปัญญาอ่อนได้ โรค PHENYLKETONURIA (หน้า 262)

17 75% โรค Classic phenylketonuria CH 2 C COO - H NH 3 + HO Tyrosine Melanin Thyroxine Norepinephrin Epinephrin CH 2 C COO - H NH 3 + Phenylalanine CH 2 C COO - OH Phenyllactate CH 2 C O - O Phenylacetate CH 2 C COO - O Phenylpyruvate Phenylalanine Hydroxylase Cofactor: BH 4 Mousy (musty) odor Protein25% รบกวนการขนส่ง กรดอะมิโนต่าง ๆ เข้าสู่สมอง (หน้า 263)

18 PKU การวินิจฉัย ไม่ควรทาน Aspartame H 3 N-CH-C-NH-CH-C-O-CH 3 OO CH 2 COOH Aspartyl phenylalanine methylester ตรวจหา phenylketone ในปัสสาวะ และมีกลิ่นสาบหนู ตรวจพบได้เมื่ออายุทารกมากกว่า 5 วัน แต่ควรจะ ตรวจภายในอายุ 2-3 เดือน ตรวจหา phenylalanine ในเลือดมีค่าสูงกว่า 20 mg/dL (ปกติประมาณ mg/dL) ปริมาณ tyrosine มักต่ำกว่าปกติ แต่อาจปกติได้ การรักษา จำกัด phenylalanine ในอาหาร เพื่อให้ไม่เกิน 6 mg/dL ในเลือด เสริม tyrosine (หน้า )

19 อย่างไรก็ตามต้องระวัง ให้ร่างกายได้รับสารอาหารที่จำเป็น และ พลังงานเพียงพอ มิฉะนั้นจะมีการสลายโปรตีนของร่างกาย ทำให้ พีนิลอะลานีนถูกปลดปล่อยออกมามากกว่าปกติได้ การรักษา ทานนมแม่ได้ เพราะ มีโปรตีน และ ฟีนิลอะลานีนน้อย ผลไม้ และผักบางชนิดทานได้ แต่ต้องนำไปคำนวณปริมาณของ ฟีนิลอะลานีนด้วย สำหรับแอบเปิ้ล และน้ำแอปเปิ้ลทานได้ ตามสบาย เพราะมีฟีนิลอะลานีนต่ำ งดทานอาหารเนื้อสัตว์ ไข่ นม เนย นัท ถั่วต่าง ๆ (หน้า 264)

20 Tyr Phe + O 2 PAH N HN N N O H2NH2N O H H HH HO OH 4- O 7 P 3 O GTP H2NH2N N HN N N O H HO CH-CH-CH 3 OH H H H H BH 4 H2NH2N N N N N O H HO CH-CH-CH 3 OH H H H H H O 4  -hydroxy BH 4 H2NH2N N N N N O HO CH-CH-CH 3 OH H H H H Quinonoid-BH 2 1 GTP cyclohydrolase 2 6-pyruvoyl BH 4 synthase NADH + H + 4 NAD + Dihydropteridine reductase 3 H2OH2O Pterin-4  – carbinolamine reductase (หน้า 265)

21 : Non-PKU การวินิจฉัย อาการคล้าย classical PKU ตรวจพบ phenylalanine ในเลือดมีค่าสูงประมาณ 6-10 mg/dL แต่ จะพบว่าระดับของ L-dopa และ 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP) จะลดลง การรักษา เหมือนโรค PKU แต่เสริม BH 4 L-dopa และ 5-HTP ความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของสาร BH 4 เพราะ BH 4 ก็เป็นโคเอนไซม์ของเอนไซม์ tyrosine hydroxylase ที่ใช้สร้าง L-dopa จากไทโรซีน และ tryptophan hydroxylase ที่สร้าง 5-HTP จากทริปโทแฟน (หน้า 265)

22 Tyrosine HO CH 2 C COO - H NH 3 + DOPA HO CH 2 C COO - H NH 3 + HO Dopamine HO CH 2 CH 2 NH 2 HO Norepinephrine HO CH CH 2 NH 2 OH HO Epinephrine HO CH CH 2 NH CH 3 OH HO Tetrahydrobiopterin Dihydrobiopterin O2O2 H2OH2O Tyrosine hydroxylase DOPA decarboxylase CO 2 O2O2 H2OH2O Dopamine  -hydroxylase S-adenosyl methionine S-adenosyl homocysteine Phenylethanolamine N-methyltransferase

23 Maternal phenylketonuria syndrome หญิงที่เป็น PKU ในวัยเจริญพันธุ์ ควร - ปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ - ต้องอยู่ภายใต้การควบคุมรักษา ก่อนและคลอดระยะเวลาตั้งครรภ์ มิฉะนั้น ทารกในครรภ์ (ไม่ว่าจะเป็น PKU หรือไม่ก็ตาม) จะพัฒนาการผิดปกติ เป็น embryopathology :- congenital malformation with microcephaly :- mental retardation :- intrauterine growth retardation :- congenital heart disease.

24 Tyrosinemia Type I อุบัติการณ์ 1:120,000 การถ่ายทอดทางพันธุกรรม ตำแหน่งบนโครโมโซม อัตรารอด Tyrosinemia Type I CH 2 C COOH H NH 2 HO Tyrosine ทารกส่วนใหญ่จะเสียชีวิตหรือ ถ้ารอดจะเรื้อรัง มีโอกาสเป็นมะเร็งตับสูง AR 15q23-q25 (หน้า 265)

25 กลิ่นปัสสาวะ : boiled cabbage odor fishy odor rancid odor Tyrosinemia type I (Hepatorenal tyrosinemia) ลักษณะทางคลินิกซึม ไม่ค่อยตอบสนอง มีไข้ ความดันสูง อาเจียร ตับโต อาการโรคตับ : jaundice hypoglycemia coagulopathy (หน้า 10)

26 CH 2 C COOH H NH 2 HO Tyrosine CH 2 COOH HO OH Homogentisic acid O2O2 CO 2 Maleylacetoacetic acid Fumarylacetoacetic acid Fumaric acid + acetoacetic acid Fumarylacetoacetate hydrolase O2O2 Succinylacetone Succinyl acetoacetic acid - Inhibition of heme synthesis P-OH phenylpyruvic acid CH 2 C COOH O HO P-OH-phenylpyruvate dioxygenase (หน้า 266)

27 pH ของเลือดเป็นกลาง Tyrosinemia Type 1 มีอาการคล้ายโรค porphyria เพราะ succinylacetone จะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ porphobilinogen synthase ที่ใช้ในการสร้าง heme MAA และ FAA มีความเป็นพิษต่อเซลล์สูง ทำให้ ตับ ไต และระบบประสาททำงานผิดปกติ MAA และ FAA ยังรบกวนการสลาย methionine ทำให้สะสม และถูกเปลี่ยนเป็น  -keto derivative ที่มี กลิ่นเหมือนกะหล่ำปลีต้ม (หน้า 266)

28 Succinyl CoA + Glycine Fe 2+  -ALA synthase  -Aminolevulinic acid (  -ALA) Porphobilinogen synthase Porphobilinogen Porphobilinogen deaminase Uroporphyrinogen III cosynthase Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen III decarboxylase Hydroxymethylbilane Coproporphyrinogen III Coproporphyrinogen oxidase Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase Protoporphyrin IX Ferrochelatase Heme

29 การวินิจฉัย วิเคราะห์หาระดับ fumarylacetoacetate hydrolase ในเลือด / amniotic fluid cells วิเคราะห์หาระดับของไทโรซีน และเมตาบอไลท์ของ ไทโรซีนในปัสสาวะ ในบางรายอาจต้องส่งตรวจ succinylacetone,  -aminolevulinic acid หา succinylacetone ใน amniotic fluid การรักษา : แบบประคับประคอง จำกัดอาหารที่มี phenylalanine และ tyrosine Liver transplantation (หน้า 12)

30 ผู้ป่วยมาด้วยอาการ ซึม ไม่อยากอาหาร อาเจียน ชัก หมดสติ ภาวะ respiratory alkalosis โดยหาสาเหตุไม่ได้ หรือ Glutamine สูง พบ pH ของเลือดเป็น กลาง หรือ ด่าง ให้ตรวจหาระดับแอมโมเนียในเลือด หาก hyperammonemia ( เท่าของปกติ) กลุ่มโรค Urea cycle defects (หน้า 267)

31 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Amino acids : glutamate glutamine glycine Carbamoyl phosphate วัฏจักรยูเรีย Arginine + (หน้า 267)

32 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Carbamoyl phosphate SEVERE HYPERAMMONAEMIA Amino acids : glutamate glutamine glycine (หน้า 268)

33 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Carbamoyl phosphate ACT Pyrimidine pathway Very high HYPERAMMONAEMIA OROTIC ACIDURIA Amino acids : glutamate glutamine glycine Carbamoyl phosphate Glutamine + HCO 3 - (หน้า 269)

34 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Carbamoyl phosphate citrullinemia Amino acids : glutamate glutamine glycine

35 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Amino acids : glutamate glutamine glycine Carbamoyl phosphate Argininosuccinic acidemia

36 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Amino acids : glutamate glutamine glycine Carbamoyl phosphate argininemia

37 : แอมโมเนียที่สูงขึ้นมีผลต่อ respiratory center ทำให้หายใจแรงและถี่ขึ้น Urea cycle defects อุบัติการณ์ 1:100,000 การถ่ายทอดทางพันธุกรรม Mostly : AR OCT deficiency : X-linked การวินิจฉัย ภาวะ hyperammonemia กรดอะมิโนที่สัมพันธ์กับความผิดปกติ หรือ Gln สูง Orotic aciduria ใน OCT deficiency ไม่พบ ketosis, metabolic acidosis BUN ลดลง จึงเกิด respiratory alkalosis ตามมาได้ (หน้า 269)

38 Urea cycle disorders การรักษา จำกัดอาหารจำพวก เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป โปรตีน (หน้า 270)

39 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Carbamoyl phosphate ACT HYPERAMMONAEMIA OROTIC ACIDURIA Amino acids : glutamate glutamine glycine Aspartic acid เสริม Citrulline Urea (หน้า 270)

40 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Amino acids : glutamine glycine Carbamoyl phosphate ขับทิ้ง Citrulline Argininosuccinic acid เสริม Arginine (หน้า 270)

41 NH HCO 3 - CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS ?? Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Amino acids : glutamine glycine Carbamoyl phosphate Arginine เสริม+ Arginine (หน้า 270)

42 จับกับ glutamine กลาย เป็น phenylacetylglutamine ขับออกทางปัสสาวะ จับกับ glycine กลาย เป็น hippurate Urea cycle disorders การรักษา จำกัดอาหารจำพวกโปรตีน เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป ให้ sodium benzoate phenylacetate หรือ (หน้า 270)

43 NH HCO 3 CPS I 2 ATP 2 ADP + P i Mg 2+ + NAG NAGS Acetyl Co A + glutamate ไมโตคอนเดรีย ไซโทซอล Citrulline Argininosuccinic acid Arginine Ornithine Urea H2OH2O PiPi Arginase OCT AGS synthetase AGS lyase Aspartic acid ATP AMP + PP i Fumaric acid Amino acids : glutamine glycine Carbamoyl phosphate วัฏจักรยูเรีย ขับทิ้งในรูป ฟีนิลอะเซทิลกลูทามีน หรือ เบโซอิลไกลซีน ( ฮิพพิวเรต ) (หน้า 270)

44 Urea cycle disorders การรักษา จำกัดอาหารจำพวกโปรตีน เสริมสารตัวกลางของวัฏจักรที่พร่องไปเพื่อผลักดัน ให้วัฏจักรดำเนินต่อไป ให้ sodium benzoate จับกับ glycine กลาย เป็น hippurate phenylacetate จับกับ glutamine กลาย เป็น phenylacetylglutamine ขับออกทางปัสสาวะ การฟอกเลือด หรือ ทำให้สภาวะภายในลำไส้เป็นกรดมากขึ้นเพื่อขับแอมโมเนีย ออกในรูปแอมโมเนียมไอออน (หน้า 269)

45 NoYes Organic acidaemia ผู้ป่วยมาด้วยอาการ ซึม ไม่อยากอาหาร อาเจียน ชัก หมดสติ hyperammonemia สูงมาก pH ในเลือดเป็นกลางหรือ เบส กลุ่มโรค Urea cycle defects hyperammonemia pH ในเลือดเป็น กรด Odor ? MSUD Isovaleric acidaemia MMA PPA

46 Organic acidemia Propionic acidemia Methylmalonic acidemia Abnormal biotin metabolism

47 O=C- SCoA CH 2 CH 3 PropionylCoA O=C- SCoA HC- CH 3 COOH (D)-methylmalonylCoA O=C- SCoA HC 3 - CH COOH (L)-methylmalonylCoA SuccinylCoA O=C- SCoA CH 2 COO - Kreb’s Cycle IsoleucineThreonine Valine Cholesterol Methionine Odd chain fatty acids Methylmalonyl CoA B 12 mutase Propionyl CoA Carboxylase Biotin, HCO 3 -, ATP Racemase Propionate Methylmalonate conjugated กับ Carnitine ขนส่งออกนอกไมโตคอนเดรีย และขับออกทางปัสสาวะ (หน้า 271)

48 O=C- SCoA CH 2 PropionylCoA SuccinylCoA O=C- SCoA CH 2 COO - Kreb’s Cycle Methylmalonyl CoA B 12 mutase Propionyl CoA Carboxylase Biotin, HCO 3 -, ATP Racemase Propionate Methylmalonate Methylmalonic acidaemia O=C- SCoA HC- CH 3 COOH (D)-methylmalonylCoA O=C- SCoA HC 3 - CH COOH (L)-methylmalonylCoA IsoleucineThreonine Valine Cholesterol Methionine Odd chain fatty acids

49 O=C- SCoA CH 2 PropionylCoA SuccinylCoA O=C- SCoA CH 2 COO - Kreb’s Cycle Methylmalonyl CoA B 12 mutase Propionyl CoA Carboxylase Biotin, HCO 3 -, ATP Racemase Propionate Methylmalonate Propionate Propionic acidaemia O=C- SCoA HC- CH 3 COOH (D)-methylmalonylCoA O=C- SCoA HC 3 - CH COOH (L)-methylmalonylCoA IsoleucineThreonine Valine Cholesterol Methionine Odd chain fatty acids

50 Carbamoyl phosphate NH 3 + HCO 3 - ATP Glutamate AcetylCoA N-Acetyl Glutamate + Malate Oxaloacetate Pyruvate Malate + Glycine CO 2 +NH 3 Lactate Gluconeogenesis ยับยั้งการทำงานของ เอนไซม์ NAGS Hyperammonemia Propionyl CoA & Methylmalonyl CoA SuccinylCoA CoA ลดลง Hypoglycaemia Hyperglycinemia (หน้า )

51 Propionic acid/Methylmalonic acid มีผล - propionyl CoA เพิ่มขึ้น ร่วมกับการสลายกรดไขมันที่ลดลง ทำให้กรดไขมันสูงขึ้นโดยเฉพาะ ทำให้กรดไขมันสูงขึ้นโดยเฉพาะ - กดการพัฒนาของเซลล์ต้นตอ (stem cells) ในไขกระดูก PANCYTOPENIA กรดไขมันเลขคี่ - PPA และ MMA สูงขึ้นจับกับ carnitine เพื่อขับทิ้ง ทำให้ carnitine ลดลง เมื่อร่วมกับ CoA ที่ลดลง จะทำให้ การสลาย carnitine ลดลง เมื่อร่วมกับ CoA ที่ลดลง จะทำให้ การสลาย กรดไขมันลดลง กรดไขมันลดลง ENERGY DEFICIENCY (หน้า )

52 การวินิจฉัย Hyperammonemia Hypoglycemia / energy deficiency Hyperglycinemia (ที่ไม่มี porphyria)*** Pancytopenia Acidemia / lactic acidemia Increased odd chain fatty acid การวินิจฉัยแยกออกจากภาวะพร่อง โดยจะพบว่า การพร่อง จะทำให้เอนไซม์ อื่น ๆ จะลดลง ด้วย = multiple deficiency และ จะมีกลิ่น tom cat odor ของสาร acid ไบโอทิน carboxylase ไบโอทิน carboxylase methylcrotonic (หน้า 274)

53 - ให้สารละลายกลูโคส เพื่อรักษาระดับพลังงานในร่างกาย ป้องกันไม่ให้มีการสลายโปรตีน ป้องกันไม่ให้มีการสลายโปรตีน การรักษา - ให้สารละลายไบคาร์บอเนต เพื่อปรับ pH ในเลือด - ให้ carnitine เสริม เพื่อกำจัด organic acids ออก ทางปัสสาวะ และ เสริมเมแทบอลิซึมของกรดไขมัน ทางปัสสาวะ และ เสริมเมแทบอลิซึมของกรดไขมัน - ระวังการได้รับ ไอโซลิวซีน แวลีน เมไทโอนีน ทรีโอนีน - ให้ biotin สำหรับ multiple carboxylase deficiency (หน้า 274)

54 ถ้าผู้ป่วยมีตับโต แต่ไม่เหลือง หน้าที่ตับปกติ ตรวจพบ น้ำตาลในเลือดต่ำ ควรคำนึงถึง Glycogen Storage Diseases

55 nGlucose Hexokinase/ Glucokinase nPyruvate GLYCOLYSIS ATP ADP nG-6-P Phosphorylase Phosphorylase kinase activate Phosphoglucomutase G-6-phosphatase (only in liver and kidney) Debranching enzyme nUDP-glucoses nUTP nPP i nG-1-P nP i n Limited dextrin Glycogen Branching enzymes Glycogen synthase + glycogenin n UDP (III) (VIII) (V, VI) (IV) Lysosomal acid maltase Lysosomal degradation (II) (I) (VII) Lactate, alanine nGlucose + nP i Phosphofructokinase-I (หน้า 274)

56 Glycogen Glucose Glucose-6-PATPADP เมื่อร่างกายต้องการพลังงาน glucose-6 phosphatase Von Gierke’s Disease deficiency deficiency HYPOGLYCEMIA Triose-P Pyruvate  -ketoglutarate KREB ’ S CYCLE limited PYRUVATE Lactic acid Alanine LACTIC ACIDOSIS Muscle HYPERALANINEMIA Acetyl-CoA Fatty acid Glycerol-PTG Cholesterol AdiposeTissue HYPERLIPIDEMIA  -0xidation NON KETOSIS AMPGMP+ IMP Uric acid Uric acid PRPP R5P HYPERURICEMIA  (หน้า 276)

57 Von Gierke’s Disease (glycogenosis I) ระดับเอนไซม์ Glucose-6-phosphatase ในเนื้อเยื่อตับ ทำ Glucagon test การวินิจฉัย ตับโต non-ketotic hypoglycemia lactic acidosis, dyslipidemia lactic acidosis (หน้า 277)

58 glucose-6 phosphatase deficiency Glycogen Glucose-6-P Glucose ATP ADP Triose-P Pyruvate  -ketoglutarate KREB ’ S CYCLE limited PYRUVATE Lactic acid LACTIC ACIDOSIS Glucagon : accumulation (หน้า 277)

59 Von Gierke’s Disease (glycogenosis I) ระดับเอนไซม์ Glucose-6-phosphatase ในเนื้อเยื่อตับ ทำ Glucagon test ทำ Glucose loading test การวินิจฉัย ตับโต non-ketotic hypoglycemia lactic acidosis, dyslipidemia lactic acidosis (หน้า 277)

60 Glucose Lactic acid LACTIC ACIDOSIS glucose-6 phosphatase deficiency Glycogen Glucose-6-P Glucose ATP ADP Triose-P Pyruvate  -ketoglutarate KREB ’ S CYCLE PYRUVATE Insulin (หน้า 277)

61 Von Gierke’s Disease (glycogenosis I) ระดับเอนไซม์ Glucose-6-phosphatase ในเนื้อเยื่อตับ ทำ Glucagon test ทำ Glucose loading test การรักษา ต้องรักษาระดับกลูโคสให้คงที่ รับทานอาหารที่มีกลูโคส หรือ โพลีเมอร์ของกลูโคสบ่อย ๆ ไม่ควรให้กาแลคโทส หรือฟรุคโทส เพราะจะเปลี่ยนเป็น G 6-P ในตับเพิ่มขึ้น กลายเป็น lactic acid เพิ่มขึ้น การวินิจฉัย ตับโต non-ketotic hypoglycemia lactic acidosis, dyslipidemia lactic acidosis (หน้า 274)

62 Glycogenoses (III, VI, VIII) อาจพบ hypoglycemia และ ketosis ไม่พบ lactic acidosis และ hyperuricemia (หน้า 277)

63 nGlucose Hexokinase/ Glucokinase nPyruvate GLYCOLYSIS ATP ADP nG-6-P Glycogen Phosphorylase Phosphorylase kinase activate nP i nG-1-P Branching enzymes Glycogen synthase nUDP-glucoses + n Limited dextrin nUTP nPP i Phosphoglucomutase Debranching enzyme G-6-phosphatase (only in liver and kidney) glycogenin n UDP (III) (VIII) (VI) (IV) Lactate, alanine nGlucose + nP i Phosphofructokinase-I GSD III, VI. VIIIIEM-62 (หน้า 277) HYPOGLYCEMIA Less pyruvate  less lactate

64 Glycogenoses (III, VI, VIII) อาจพบ hypoglycemia และ ketosis ไม่พบ lactic acidosis และ hyperuricemia กล้ามเนื้อเป็นตะคริวง่าย ไม่สามารถออกกำลังกายได้นาน ไม่มีภาวะน้ำตาลต่ำ หรือ ตับโต ไม่มี hyperuricemia Glycogenoses : muscle type Type V (McArdle), VII (Tarui) (หน้า 277)

65 nGlucose Hexokinase/ Glucokinase nPyruvate GLYCOLYSIS ATP ADP nG-6-P Glycogen Muscle phosphorylase Phosphorylase kinase activate nP i nG-1-P Branching enzymes Glycogen synthase nUDP-glucoses + n Limited dextrin nUTP nPP i Phosphoglucomutase Debranching enzyme glycogenin n UDP (V) (IV) Lactate, alanine Phosphofructokinase-I GSD V, VII Muscle type (VII) (หน้า 277) Lack of muscle energy Less pyruvate  less lactate

66 Pyruvate oxidation metabolism defects: PC, PDH Mitochondrial Disorders Lactic acidemia Non-ketotic hypoglycemia Fatty acid oxidation defects Hyperinsulinemia (หน้า 279)

67 Lactic acidosis (> 4-5 mM) -Inborn errors of metabolism ของกระบวนการออก ซิเดชั่นของไพรูเวต โดยตรง คือ ที่ pyruvate dehydrogenase complex (PDH) pyruvate carboxylase (PC) mitochondrial disease - ส่วนใหญ่ จะเกิดในระดับทุติยภูมิ จากภาวะ หรือความ ผิดปกติที่ทำให้ การหายใจในระดับเซลล์บกพร่อง หรือ ออกซิเจนมาหล่อเลี้ยงไม่ทัน หรือไม่เพียงพอ หรือ ใน โรคทางพันธุกรรมบางโรคที่ส่งผลให้ไพรูเวตสูงตามมา (หน้า 279)

68 Pyruvate + NADH + H + Lactate + NAD + ปฏิกิริยา lactate dehydrogenase L/P ratio = k x H + x [NADH]/[NAD + ] เมื่อ pyruvate สูงขึ้น lactate จะสูงขึ้น L/P ratio ขึ้นอยู่กับ [NADH]/[NAD + ] ratio ในไซโทซอล ดังนั้น L/P ratio จะปกติ ถ้า [NADH]/[NAD + ] ratio ในไซโทซอลปกติ หมายความว่า ทั้ง P และ L จะเพิ่มขึ้นเป็นอัตราส่วนพอ ๆ กัน แต่ ถ้ามีสภาวะที่ทำให้ [NADH] สูง หรือคั่งในไซโทซอล [NADH]/[NAD + ] ratio ก็จะสูงขึ้น ปฏิกิริยาจึงเร่งไปในทางสร้าง Lactate มากขึ้นกว่า P จะทำให้ L/P ratio ก็จะสูงขึ้น (หน้า 279)

69 กระบวนการขนส่ง NADH จากไซโทซอลเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย

70 Pyruvate จะเข้าสู่ TCA cycle ต้องเปลี่ยนเป็น acetyl CoA ก่อน โดยเอนไซม์ pyruvate dehydrogenase (PDH) complex Pyruvate dehydrogenase E1  -subunit: x-chromosome  -ketoglutarate dehydrogenase และ branched chain keto acid dehydrogenase ต่างกันตรง E1 เท่านั้น หน่วยย่อย 2 หน่วยนี้เหมือนกับใน  -ketoglutarate dehydrogenase และ branched chain keto acid dehydrogenase ต่างกันตรง E1 เท่านั้น

71 การควบคุม PDH Pyruvate Dehydrogenase complex Pyruvate dehydrogenase kinase Pyruvate dehydrogenase phosphatase ATP ADP Pyruvate Dehydrogenase complex P H2OH2O Pi ACTIVE INACTIVE การทำงานของเอนไซม์ PDH complex ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ PDH kinase และ PDH phosphatase

72 Pyruvate dehydrogenase deficiency เกิดได้จากองค์ประกอบใด องค์ประกอบหนึ่งบกพร่อง จึงมีการ ถ่ายทอดทั้งแบบยีนด้อย และ x- linked ความบกพร่องทำให้ เกิด lactic acidosis, hyperalaninemia. Lactate/pyruva te ratio is normal (10- 25). เพราะ วัฏจักรเครบส์ ETC และ PC ยัง ปกติ ทำให้การขนส่ง NADH จากไซ โทซอลเข้าสู่ไมโทคอนเดรียผ่าน วิถี malate-aspartate shuttle ยังปกติ ทำให้ NADH/NAD + ratio ไซโทซอ ลปกติ (หน้า 280)

73 Pyruvate carboxylase deficiency Pyruvate carboxylase catalyzes the carboxylation of pyruvate to oxaloaxetate and contains biotin as a coenzymes. The deficiency leads to lactic acidosis, hyperalaninemia. Lactate/pyruvate ratio is Normal (< 25) or increased upto more than 35. Pyruvate carboxylase involves in gluconeogenesis and is the main regulating step. The deficiency also leads to citrullinemia and hyperammonemia. (หน้า 280)

74 Carbamoyl-P NH 3 Citrulline Aspartate Oxaloacetate Malate PYRUVATE CO 2 NADH + H + NAD + Aspartate Oxaloacetate Malate NADH + H + NAD + Urea cycle Ornithine Urea Citrulline Fumarate Lactate ไซโทซอล ไมโตคอนเดรีย Alanine Pyruvate carboxylase NADH + H + NAD + Glutamate

75 OAA Citrate Acetyl CoA Pyruvate PEP G6P Glucose Glycogen Alanine Lactate Acetyl CoA Malonyl CoA Fatty acid ETC NADH,FADH 2 ATP Acetyl CoA Fatty acid  - oxidation CPT Amino acids KREBS ’ cycle  - oxidation Dicarboxylic acids Ketone bodies High glucose Low glucose (หน้า 282)

76 Mitochondrial Disorders พยาธิสภาพพบได้ในหลาย ๆ อวัยวะพร้อม ๆ กัน Leigh syndrome Myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke syndrome (MELAS) Myoclonus, epilepsy, ragged red fiber (MERRF) Severe lactic acidosis, non-ketotic hypoglycemia hyperalaninemia, amino aciduria, organic aciduria มักพบ

77 Energy depletion OAA Acetyl CoA Pyruvate PEP G6P Glycogen Glucose Citrate ETC NADH, FADH 2 ATP KREBS ’ cycle HYPOGLYCEMIA Alanine HYPERALANINEMIA Lactate LACTIC ACIDOSIS Amino acids + metabolites Tissue Fatty acid CPT Ketone bodies Acetyl CoA  - oxidation Adipose tissue NON-KETOSIS  - oxidation Dicarboxylic acids ORGANIC ACIDEMIA (หน้า )

78 Porphyria

79 Fe 2+ NH N HN N H3CH3C CH 3 CH CH 2 HC CH 2 C OH O C HO O ฮีม

80 Succinyl CoA + Glycine Fe 2+  -ALA synthase  -Aminolevulinic acid (  -ALA) Porphobilinogen synthase (ALA dehydratase) Porphobilinogen (PBG) Porphobilinogen deaminase Uroporphyrinogen III cosynthase Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen III decarboxylase Hydroxymethylbilane Coproporphyrinogen III Coproporphyrinogen oxidase Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase Protoporphyrin IX Ferrochelatase Heme Porphobilinogen synthase deficiency porphyria Acute intermittent porphyria Congenital erythropoietic porphyria Porphyria cutanea tarda Hereditary coproporphyria Variegate porphyria Erythropoietic protoporphyria Heme Synthesis Pathway liver (หน้า 284)

81 Neuropsychiatric form : Accumulation of (Liver type) ALA & PBG Cutaneous form : defect in erythroid tissues porphyrinogen oxidized Porphyrin light 400 nm oxigen free radical Skin photosensivity (หน้า 286)

82 Acute Intermittent Porphyria ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant loci ตรง ที่ 11q23-qter เอนไซม์ porphobilinogen deaminase พร่อง PBG และ  -aminolevulinic acid (ALA) คั่งในเลือด และขับออกทางปัสสาวะ ตั้งทิ้งไว้ปัสสาวะจะมีสีคล้ำจาก PBG ที่ถูกออกซิไดส์ไป หญิงจะแสดงอาการมากกว่าชาย อาการอาจปกติก่อนวัยเจริญพันธุ์และดีขึ้นบ้างหลังวัยหมดระดู ต้องแยกให้ออกจากภาวะพิษจากตะกั่ว (หน้า 286)

83 ปัสสาวะที่มี PBG ตั้งทิ้งไว้จะมีสีคล้ำจาก PBG ที่ถูกออกซิไดส์ (หน้า 286)

84 Succinyl CoA + Glycine Fe 2+  -ALA synthase  -Aminolevulinic acid (  -ALA) Porphobilinogen synthase Porphobilinogen Porphobilinogen deaminase Uroporphyrinogen III cosynthase Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen III decarboxylase Hydroxymethylbilane Coproporphyrinogen III Coproporphyrinogen oxidase Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase Protoporphyrin IX Ferrochelatase Heme Acute intermittent porphyria Inhibit by lead (หน้า 285)

85 Acute Intermittent Porphyria อาการอาจรุนแรงได้หากได้รับสาร หรือยาที่ ทำให้มี การใช้ cytochrome P450 ทำให้เกิด breakdown ของฮีมทำให้ขาด heme ต้องการฮีมมากขึ้น เช่น ยากลุ่ม Sulfa ยาคุม (Oral contraceptive), Clonidine, ยาลดความดัน ยาออกฤทธิ์ต่อระบบประสาท เช่น barbiturates, carbamazepine, diphenylhydantoin, meprobamate การรักษา ให้ heme!!!! (หน้า 286)

86 Metabolic acidosis with increased anion gap Normal lactateIncreased lactate Abnormal organic acids Normal organic acids Abnormal organic acids ORGANIC ACIDEMIA METHYMALONIC ACIDEMIA; PROPIONIC ACIDEMIA; MULTIPLE CARBOXYLASE DEFICIENCY; OTHER ORGANIC ACIDEMIAS Dicarboxylic aciduria Urinary acyl carnitines FATTY ACID OXIDATION DEFECTS Increased pyruvate normal L/P ratio Normal or decreased pyruvate increased L/P ratio MITOCHONDRIA DYSFUNCTION; PC DEFICIENCY TYPE B Hypoglycemia ± ketosis Nomoglycemia GSD TYPE I; F-1,6-BPase DEFICIENCY; PEPCK DEFICIENCY PDH DEFICIENCY; PC DEFICIENCY TYPE A

87 NEONATAL HYPERAMMONEMIA AcidosisNo acidosis Abnormal organic acids ORGANIC ACIDEMIA PLASMA AMINO ACIDS UREA CYCLE DEFECTS Citrulline moderately increased, Argininosuccinate present Citrulline markedly increased, no Argininosuccinate Absent Citrulline LowHigh Urine orotic acid ARGININOSUCCINIC ACIDURIA CITRULLINEMIA CPS DEFICIENCY OTC DEFICIENCY

88

89 Lysosomal Storage Diseases

90 ความผิดปกติ การคั่งของโมเลกุล เชิงซ้อนขนาดใหญ่ สะสมอยู่ภายในเซลล์ เกิดเป็นแวคูโอล ภายในเซลล์ พยาธิสภาพของเซลล์ เนื้อเยื่อและอวัยวะ ย่อยสลายไม่ดี Defects in lysosomal hydrolytic enzymes Accumulation of substances in various tissues, including liver, spleen, bone, skin, and nervous system Pathology and abnormal function Depend on type of macromolecules and organs Sphingolipidoses Mucolipidoses Mucopolysaccharidoses Glycoproteinoses (หน้า 277)

91 GM 2 gangliosidoses : Sphingolipidoses : 3 polypeptides  -subunit  Tay-Sachs  -subunit  Sandhoff activator เกิดจากความบกพร่องของเอนไซม์ Hexosaminidase (หน้า 278)

92 พร่องเอนไซม์ hexosaminidase A cytosol ของ neuronal cells, ganglion cells, retina มี vacuoles ที่เต็มไปด้วย GM 2 gangliosides อาการทางระบบประสาท วินิจฉัย ทำ brain biopsy ย้อมติดสี Sudan black หรือ Oil red O ระดับเอนไซม์ใน WBC / fibroblasts Cherry red-spot ที่ center of the macula of the fundus (หน้า 278)

93 Gaucher ’ s Disease บกพร่องที่ Glucocerebrosidase (  -glucosidase) Glucocerebrosidase ย่อย กลูโคส ออกจากโมเลกุลของ glucocerobroside ที่ได้จากการสลาย ganglioside ของสมอง หรือจาก lipid จากเยื่อหุ้มเซลล์ที่ถูกทำลายที่ RE cells (หน้า 278)

94 เซลล์โดยเฉพาะ phagocytic cells จะมี cytoplasm เสียรูปร่างไป เป็น fibrillary type เรียกว่า Gaucher’s cells ตับม้ามโต มีพยาธิสภาพที่กระดูก อาจมีอาการ mental retardation Gaucher’s Disease วินิจฉัย ไขกระดูกมี foam cells ย้อมติดสี Oil Red O และ Periodic acid schiff หาระดับเอนไซม์ใน WBC หรือ fibroblasts (หน้า 278)

95 MUCOPOLYSACCHARIDOSES ถ้าผู้ป่วยมีตับโต ตรวจพบ น้ำตาลในเลือดปกติ รูปร่าง ผิดปกติ??? ตาห่าง จมูกชมพู่ ปากห้อย (หน้า 278)

96 Mucopolysaccharidoses กลุ่มโรคที่มีการพร่องเอนไซม์ต่าง ๆ ใน ไลโซโซมที่ทำหน้าที่ย่อยสลายสาร mucopoly- saccharide หรือ glycosaminoglycan (GAG) ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโครงสร้างของกระดูกอ่อน ผู้ป่วยโรคในกลุ่มนี้จึงมักมีโครงกระดูกผิดปกติไป อุบัติการณ์โดยเฉลี่ย 1: 100,000-1:300,000 Hurler ’ s syndrome:  -L-iduronidaseAR Hunter ’ s syndrome: iduronate sulfataseX-linked Morquio syndrome: galactose-6 sulfatase AR (หน้า 279)

97 GAGs and lysosomal enzymes Hurler ’ s syndrome Hunter ’ s syndrome Morquio syndrome (หน้า 279)

98 อาการ: Multisystem involvement - hepatosplenomegaly - dysosteosis multiplex congenita - dysmorphic or abnormal face - hearing and vision problem - cardiovascular complications - mental retardation วินิจฉัย หาระดับเอนไซม์ใน WBC หรือ fibroblasts, amniocytes, chorionic villi วิเคราะห์ GAGS pattern ในปัสสาวะ/amniotic fluids (หน้า 279)

99 Defects in membrane receptors and transport systems

100 Familial Hypercholesterolemia (FH) (Hyperlipoproteinemia type IIa) ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ความบกพร่องของโปรตีนหน่วยรับของ LDL (Low density lipoprotein receptor) Cholesterol เข้าสู่เซลล์ลดลง สังเคราะห์ cholesterol เพิ่มขึ้น ลดการเปลี่ยน free cholesterol ไปเป็น cholesterol ester HYPERCHOLESTEROLEMIA (หน้า 287)

101 การขนส่ง LDL เข้าเซลล์ตับ และการควบคุมการสร้างโคเลสเตอรอลและหน่วยรับ LDL LDL binding internalization Lysosomal hydrolysis Regulatory actions Synthesis of cholesterol HMG CoA reductase Free cholesterol ACAT Cholesterol ester storage Excess cholesterol Synthesis of LDL receptor Lyso some Coated pit vesicle Amino acids Recycling of LDL receptor Synthesis of cell membrane ApoB 100 LDL Cholesterol Liver cells + (หน้า 288)

102 ’3’ LDL receptor gene on chromosome 19 signalsequence LDL binding domain region of homology with epidermal growth factor receptor precursor-required for dissociation of receptor from LDL in endosome region of O-linkedsugars membranespanning cytoplasmicsite decreasedtranscription reduced LDL binding Trapped in ER No effect poorinternalization Poor retention of receptor in membrane Class I Class II Class III Class IV Class V deletioninsertion missense mutation nonsense mutation (หน้า 288)

103 Synthesis of cholesterol HMG CoA reductase Free cholesterol ACAT Cholesterol ester storage Excess cholesterol Synthesis of LDL receptor Lyso some Coated pit vesicle Amino acids Recycling of LDL receptor Synthesis of cell membrane ApoB 100 LDL Cholesterol Liver cells + I แบบที่ 1: ความผิดปกติของการสร้าง receptor ลดลง III,IV แบบที่ 3,4 : Receptor ไปที่เยื่อหุ้มเซลล์ลดลง II แบบที่ 2 : Receptor จับกับ LDLไม่ดี V แบบที่ 5 : Receptor ไม่สามารถหวำเข้าในเซลล์ความผิดปกติทำให้ระดับ free cholesterol ลดลง ขาดตัวยับยั้ง HMG CoA reductase ขาดตัวกระตุ้น ACAT ผลทำให้เกิดการสร้าง cholesterol เพิ่มขึ้นเริ่อย ๆ

104 Familial Hypercholesterolemia (FH) (Hyperlipoproteinemia type IIa) การวินิจฉัย มีปื้น xanthoma : cholesterol สะสมใต้ผิวหนัง ทำ standard plasma test : serum จะใส แต่ ตรวจพบ cholesterol สูง IEM-98

105 Familial Hypercholesterolemia (FH) การรักษา ลดอาหารที่มี cholesterol ยาลดการดูดซึม bile acid กลับ เช่น cholestyramine ยาออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ HMG CoA reductase เช่น pravastatin IEM-99

106 Ehlers-Danlos syndrome Thalassemia G6PD deficiency Alteration in structure, function or quantity of non-enzyme proteins Defects resulting in unusual interactions to stimuli or chemical agents Classifications of IEM

107 GLYCOLYSIS Glucose 6-P Glucose 6-phosphate dehydrogenase Sedoheptulose 7-P (7C) Fructose 6-P (6C) Glyceraldehyde 3-P (3C) Erythrose 4-P (4C) Fructose 6-P (6C) Glyceraldehyde 3-P (3C) NADPH + H + 6-Phosphogluconolactone NADP + (5C) Ribose 5-P (5C) Xylulose 5-P Transketolase (TPP) Transaldolase Transketolase (TPP) 6-Phosphogluconate H+H+ H2OH2O NADP + NADPH + H + Ribulose 5-P CO 2 Irreversible oxidative part Reversible non-oxidative part (TPP = thiamine pyrophosphate coenzyme) Xq28 (หน้า 260)

108 GLUCOSE G 6-P GLUCOSE 6-PHOSPHO GLUCONATE PENTOSE PHOSPHATE PATHWAY Metabolism in eryhtrocyte (Fe 2+ ) oxyHb metHb (Fe 3+ ) O2.O2. Glucose 6-phosphate dehydrogenase Glutathione reductase Glutathione peroxidase H 2 O + O 2 H2O2H2O2 Catalase 2 NAD + 2 NADH + H + 2 PYRUVATE GLYCOLYSIS 2 ATP NADH NAD + + H + Cytb5 ox Cytb5 red Methemoglobin reductase 2 LACTATE NADP + NADPH + H + 2 GSH G-S-S-G 2 H 2 O SOD H2O2H2O2 O2.O2. O2O2 +2 H + Cyt b5 reductase (หน้า 260)

109 OCl - MPO H2O2H2O2. OH OCl - H2O2H2O2 Fe 3+ -complex LF -Fe 3+ LF O2O2 Fe 2+ Fe 3+ -complex O2O2 LF -Fe 3+ O2O2 NADPH-oxidase HO Cl - PMN CELL O2O2. O2O2.. Nitrobluetetrazolium Test SOD Fe 2+ (หน้า 261)

110 ภาวะพร่อง Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase อุบัติการณ์ ชายไทย ~ 12% การถ่ายทอดทางพันธุกรรม x-linked ตำแหน่งบนโครโมโซม Xq28 พบ Heinz bodies ที่เยื่อเซลล์ด้านในเม็ดเลือดแดงย้อมด้วยสีครีซิล ไวโอเลต (cresyl violet; brilliant cresyl blue) ตรวจการเรืองแสงของ NADPH ภายใต้แสง UV  Beutler fluorescent spot test NBT test ไม่เกิดสีน้ำเงินม่วง เม็ดเลือดแดงแตกง่าย  fava bean (divicine, isouramil) disease  ยา และสารออกซิแดนท์ (หน้า 262) ชนิดรุนแรง  CGD-like disease

111 การบกพร่องของ Glucose 6-phosphate dehydrogenase Myeloperoxidase NADPH-oxidase ติดเชื้อบ่อย ๆ ซ้ำ ๆ เพราะทำลายเชื้อโรคได้ไม่ดี NBT test -ve (CGD: chronic granulomatous disease) Hemolytic anemia (severe  CGD-like)

112 บรรณานุกรม Scriver CR, Beaudet, AI, Sly WS and Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, 8 th Ed. McGraw-Hill, New York (2001). Applegarth DA, Besley GTN, and Clarke LA. Biochemical and Molecular Genetics. In “Reed, GB, Claireaux, AE and Cockburn F, Eds. Diseases of the Fetus and Newborn: Pathology, Imaging, Genetics and Management, Vol 2, 2 nd Ed. Chapman & Hall, London. 1995: Cotran, RS, Kumar, V and Collins, T. Genetic Disorders. In “Robbins Pathologic Basis of Diseases, 6th ed. WB Saunders Company. Philadelphia, 1999: Fernandes, J, Saudubray, JM, van den Berge, G and Walter, JH. Inborn Metabolic Diseases: Diagnostic and Treatment, 4 th Edition. Springer Medizin Verlag เอกสารประกอบการสอน พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ บทที่ 12 : ความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ หนังสือเม แทบอลิซึมและโภชนาการ เล่ม 1 เมแทบอลิซึมหลักของร่างกาย ภาควิชาชีวเคมี คณะ แพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย (2554) หน้า


ดาวน์โหลด ppt Inherited Biochemical Disorders พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name & Facebook) พิสิฏฐ์ ประพันธ์วัฒนะ (Lecturer’s Name.

งานนำเสนอที่คล้ายกัน


Ads by Google